本文轉(zhuǎn)載編譯自全球領先藥刊雜志報道。

　　盡管Celgene和Bluebird目前靶向BCMA的嵌合抗原受體T細胞療法用于復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療進展良好，12月3日在圣地亞哥舉辦的美國血液學學會(ASH)會議上展示的數(shù)據(jù)顯示，Legend/Janseen， Poseida的BCMA-CART療法也正在快速地取得進展。

　　Celgene/Bluebird展示于12月2日ASH大會上的臨床Ⅰ期數(shù)據(jù)顯示，新一代靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品bb21217在第一批12個患者中產(chǎn)生強烈的響應。12月3日的ASH大會上也展示了其他幾個自體靶向BCMA的CAR-T候選產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括Celgene在今年早些時候以90億美元收購Juno時獲得的BCMA CAR-T項目JCARH125在44例患者中的治療結果。

　　數(shù)據(jù)顯示Poseida的P-BCMA-101在以最高劑量治療的3名患者中的反應率為100%，Poseida擬采用該最高劑量用于后面的臨床Ⅱ期實驗。而且P-BCMA-101在治療過程中僅在個別患者中產(chǎn)生了細胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性，在其他CART療法中(例如是CD19CAR-T)較為常見、且副作用較為劇烈?；谶@些結果，這家小型私企打算快速推進該候選產(chǎn)品，在2019年上半年開展一項關鍵試驗，以得到數(shù)據(jù)來支持該產(chǎn)品擬在2020年底向美國FDA提交的生物制品許可申請(BLA)。

　　Legend/Janssen的LCAR-B38M在中國開展的Ⅰ/Ⅱ期Legend-2臨床實驗所實施的患者數(shù)是Poseida的兩倍，數(shù)據(jù)截止時為57例，Poseida為23例。結果同樣顯示了對晚期復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤極高的響應率和較低的CRS和神經(jīng)毒性副反應發(fā)生率。

　　中國首批LCAR-B38M更新數(shù)據(jù)獲得藥界巨擎的力挺

　　中國南京的Legend和強生子公司楊森在ASH大會上的報告顯示，對于已平均經(jīng)歷3輪治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，LCAR-B38M的ORR為88%，其中CR為74%，VGPG為3%，PR為11%。公司強調(diào)指出，獲得CR收益的42名患者中有39名被確認為微小殘留病灶(MRD)陰性，這被認為是一種預后良好的指標。

　　平均12個月的隨訪結果顯示，所有患者的中位無進展生存期(PFS)為15個月，而那些MRD陰性的CR受益患者的PFS為24個月。MDR陰性越來越多地被認為是一種預后良好的指標。

　　根據(jù)研究者，西安交通大學第二附屬醫(yī)院的趙萬紅教授在ASH會議的報告顯示，LCAR-B38M的中位總生存仍未達到，截至12個月時的總生存率為75%。

　　最常見的副反應包括CRS(90%)，發(fā)熱(91%)，血小板減少癥(49%)以及白血球減少癥(47%)。65%的患者出現(xiàn)了3/4級副反應事件，其中最常見的是白血球減少癥(30%)，血小板減少癥(23%)以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(21%)。

　　大部分患者出現(xiàn)的CRS為1級(47%)或2級(35%)，僅7%患者出現(xiàn)3級CRS。1名患者出現(xiàn)1級神經(jīng)毒性，包括失語癥，躁動和癲癇樣行為。在這項研究和隨訪期間共出現(xiàn)17例死亡，原因包括疾病進展(14例)，疾病進展后自殺(1例)，食道炎(1例)，以及肺栓塞和急性冠脈綜合征(1例)。

　　楊森和傳奇在約1年前達成授權協(xié)議，成為全球合作伙伴，共同開發(fā)和商業(yè)化LCAR-B38M。LCAR-B38M可靶向兩個不同的BCMA抗原表位，以提高CAR-T與表達BCMA的細胞的親和力，楊森為這筆交易預付3.5億美金。

　　一家匿名的做空機構(所謂閻火研究)在網(wǎng)站上最近質(zhì)疑了此前報道的LCAR-B38M的數(shù)據(jù)，傳奇迅速地反駁了這些說法，傳奇首席科學官范曉虎博士在ASH期間，對再次指出，傳奇從未選擇性地遺漏任何臨床數(shù)據(jù)，這些指控完全是無稽之談。在官方回應后，閻火研究很快從網(wǎng)站上移除了不實的做空報告。

　　在的采訪中，楊森公司負責腫瘤、血液學疾病和維持療法的后期開發(fā)和全球醫(yī)學事務的副總裁Craig Tendler，以及負責腫瘤臨床實驗的副總裁Sen Zhuang同樣確認了楊森對于LCAR-B38M的信心。

　　Tendler指出，正在被報道的實驗結果是對我們所希望的設想的一個重要驗證。這種特別的靶向BCMA的CAR-T細胞是有效的，從治療收益而言，其所產(chǎn)生的CR率極具競爭力，且大部分獲得CR的患者的MRD為陰性，這些從中國開展的臨床實驗中釋放的信號表明，LCAR-B38M是一種高活性的有效的CAR-T。

　　同時，他表示目前的數(shù)據(jù)給了楊森和強生極大的信心去投入大量的資源用于LCAR-B38M的研發(fā)和生產(chǎn)。

　　Zhuang指出，楊森會盡快公布目前在美國進行的JNJ-68284528的臨床實驗結果——時間點可能是在2019年的ASH大會。

　　小型公司Poseida力爭一席

　　位于圣地亞哥的Poseida正在獨立開發(fā)CAR-T候選產(chǎn)品P-BCMA-101。這家公司在今年4月份結束了其3050萬美元的B輪風投，用以支持其在自體和異體CAR-T療法和基因療法的開發(fā)。

　　在3名接受大于10億個CAR-T細胞的高劑量治療患者中，1名為PR且MRD陰性，另外2名為VGPRs。來自科羅拉多血液腫瘤研究所的研究者Rara Gregory在ASH上指出，響應率是劑量依賴性的，變化范圍從最低劑量的50%到最高劑量的100%。

　　Poseida在Ⅰ期臨床實驗中治療了23例復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤并報道稱根據(jù)IMWG標準，19名患者中有15名獲得了有意義的響應，包括13例嚴格完全緩解(其中5例為MRD陰性)、CR、VGPR或PR，還2名在過去60天里接受治療的患者被描述為小幅響應，且處于持續(xù)響應中。

　　該公司指出，P-BCMA-101在治療過程中耐受良好，僅有2例出現(xiàn)溫和且短暫的疑似CRS癥狀-1級和2級副反應各一例-以及1例可能的神經(jīng)毒性，但最高劑量治療的第4和第5組患者均未出現(xiàn)任何上述的副反應。Gregory表示，P-BCMA-101細胞與其他靶向BCMA的CAR-T細胞相比具有更緩慢的增殖速率，這可能是其低CRS發(fā)生率的原因。

　　Celgene領先的BCMA CAR-T為后繼產(chǎn)品設立了高標準

　　Celgene和Bluebird最初的靶向BCMA的CAR-T療法-bb2121-已進入關鍵試驗階段。KarMMa臨床Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)將支持其預計在2019年提交的治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請。

　　展示于今年ASH大會上的數(shù)據(jù)顯示，公司的另外一個BCMA CAR-T產(chǎn)品bb21217以1.5108的細胞量治療12名患者，共有10名患者產(chǎn)生響應(83%)，包括3例CR或sCR，2例VGPR以及4例PR。其中4名產(chǎn)生響應且有可評估的骨髓樣本的患者，其MRD均為陰性。

　　接受bb21217的12名患者**有8名患者出現(xiàn)CRS(67%)，其中4例1級反應，3例2級，1例3級，無4級CRS反應。12名患者中有3名出現(xiàn)神經(jīng)毒性(25%)，包括1例1級反應，1例2級以及1例4級，但均未造成死亡。

　　JCARH125的數(shù)據(jù)從44名患者接受EVOLVE臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗的Ⅰ期劑量爬坡部分首批3個劑量的治療中觀察得到。ORR為82%，平均隨訪11周。接受5107個CAR-T細胞的最低劑量治療的患者ORR為79%，包括43%的sCR或CR。當被問及如何評價基于劑量梯度的響應率時，來自凱特琳癌癥研究中心的EVOLVE研究者Sham Mailankody表示，目前評估不同劑量的差異響應率還為時尚早。

　　EVOLVE要求患者先前經(jīng)歷過至少3線的藥物治療，但Celgene在報道該項研究的安全性結果時指出，患者在入組前平均經(jīng)歷過7線治療。71%的試驗參與者發(fā)生1/2級的CRS反應，9%的患者發(fā)生3/4級CRS。18%的患者被觀察到1/2級的神經(jīng)毒性反應，同時7%的患者經(jīng)歷了3/4神經(jīng)毒性。其他3/4級的副反應事件包括嗜中性白血球減少癥(86%)，貧血(50%)，血小板減少癥(43%)以及感染(14%)。

　　一名患者發(fā)生了4級CRS反應及一種被描述為意識模糊的神經(jīng)學事件，隨后在治療過程中死亡。但Mailankody指出，該患者有與多發(fā)性骨髓瘤相關的慢性腎臟疾病史，個體后期還存在咽反射缺失、急性腎損傷及肺炎克雷伯菌敗血癥的病癥。該患者在接受JCARH125治療的19天后死亡。

　　參考來源：

　　https://.pharmaintelligence.informa.com/SC124274/Poseida-LegendJanssen-Look-To-Snag-CelgeneBluebirds-BCMA-Crown