本報記者 崔笑天 北京報道

　　繼無創(chuàng)產(chǎn)篩之后，貝瑞基因（000710）又成為三代測序領(lǐng)域的“破局者”。

　　8月24日，貝瑞基因宣布了公司推出三代測序產(chǎn)品――三代地貧，即運用第三代基因測序技術(shù)進行地中海貧血攜帶者篩查。

　　目前，二代測序是分子診斷領(lǐng)域的主流技術(shù)，三代測序尚未大規(guī)模臨床應(yīng)用，僅有少數(shù)公司進行布局。相比二代測序，其在讀長上具有優(yōu)勢，但傳統(tǒng)觀念認(rèn)為存在錯誤率高、成本高等問題。

　　而這次三代地貧產(chǎn)品的問世，是貝瑞基因在三代測序領(lǐng)域的一次試水，在產(chǎn)品的不斷驗證的過程中，三代測序的種種局限也在得到解決。貝瑞基因董事長高揚告訴《華夏時報》記者，三代測序與二代測序并非互相取代的關(guān)系，在臨床市場上，它更多呈現(xiàn)相對互補的狀態(tài)?！叭鷾y序可以解決很多二代測序做不到的問題，比如一些結(jié)構(gòu)特殊、位置特殊的基因突變，這是很多基因病的成因，而二代測序解決的更多的是染色體病?！?/p>

　　這也意味著，未來三代測序有望向更多應(yīng)用場景拓展，比如其他罕見病、腫瘤、輔助生殖等。

　　而聚焦本次的三代地貧產(chǎn)品，或?qū)⒊蔀樨惾鸹蚨唐趦?nèi)新的業(yè)績增長點。中國南方是地貧的高發(fā)地區(qū)，一直以來地貧預(yù)防主要由政府主導(dǎo)推動。由于三代地貧產(chǎn)品價格相對傳統(tǒng)檢測僅高出20%，且準(zhǔn)確度、覆蓋面有全面提升，貝瑞基因有望在部分省市與政府達成合作。未來，借助其在無創(chuàng)產(chǎn)篩業(yè)務(wù)的渠道、資源積累，地貧產(chǎn)品有望快速打開市場，實現(xiàn)放量增長。

　　三代測序破冰

　　目前，主流三代測序平臺分為兩大類：一是PacBio，二是ONT納米孔測序。其中，PacBio平臺基于SMRT技術(shù)，測序時DNA不需要經(jīng)過PCR擴增，實現(xiàn)了對每一條DNA分子的單獨測序，讀長可達30kb-100kb，且具有高準(zhǔn)確度、無GC偏好性和單分子分辨率的特點，更適合用于遺傳病基因檢測。

　　可以看出，三代測序長讀長的特點突出，可達到二代測序的100倍以上。但是，其存在成本高、不準(zhǔn)確等問題，限制了它的臨床應(yīng)用。

　　這些問題正在得到改善。關(guān)于準(zhǔn)確率，PacBio三代測序錯誤率在10%-15%之間，但是錯誤是隨機的，可以通過對單條DNA分子的滾環(huán)測序?qū)崿F(xiàn)自我校正，達到高準(zhǔn)確性。還可以通過同一條分子的多拷貝并行CCS測序進一步校正。測序40次的時候，校正后的準(zhǔn)確度可達99.999%，超過二代測序的99%。

　　“我們現(xiàn)在單次成像的準(zhǔn)確度確實只有近90%，但每次10%的出錯概率是隨機的。這意味著，可以通過多次測序去校正它，不可能每次都在同一個地方出錯。所以校正之后的準(zhǔn)確度是非常高的?！必惾鸹蛉鷾y序事業(yè)部總監(jiān)任志林說。

　　關(guān)于成本，三代測序為每100萬個堿基0.33-1.00美元，高于二代測序六倍以上。但是可以選擇僅針對目標(biāo)單病區(qū)域進行檢測來降低成本，地貧就是一個很好的例子。并且，產(chǎn)品一旦在臨床進行大規(guī)模應(yīng)用，可以提高通量、降低成本。

　　任志林表示：“好的東西它應(yīng)該有一個匹配價值的價格，確實我們現(xiàn)在如果做三代的全基因組測序，絕對成本是二代的4-5倍，意味著可能要幾萬塊錢一個樣本。但是我們可以不測全基因組，就測一個基因，這樣會節(jié)省很多測序成本。同時我們努力在臨床上去開發(fā)大規(guī)模應(yīng)用，每年可以做幾十萬、幾百萬的樣本的時候，成本會大大降低，甚至?xí)咏鷾y序的成本?！?/p>

　　而在技術(shù)發(fā)展的背景下，三代測序的成本也將持續(xù)下降。據(jù)方舟投資（ARK Invest）年初預(yù)測，到2025年底，三代測序?qū)φ麄€人類基因組測序的成本將下降到100-200美元，和二代測序幾乎實現(xiàn)成本平價。同時，三代測序所帶來的營收或?qū)⒁悦磕?2%的速度增長，從2020年的2.5億美元增長到2025年的50億美元左右。

　　目前，貝瑞基因是三代測序儀廠商Pacific Biosciences國內(nèi)唯一的臨床應(yīng)用合作伙伴，也是其全球最大的合作伙伴。

　　地貧防治潛在市場巨大

　　試水三代測序，地貧絕對是一個絕佳切入點。

　　地貧即地中海貧血（Thalassemia)，屬于罕見病之一，中國南方是高發(fā)地區(qū)，目前臨床上尚無經(jīng)濟有效的治療手段，很多家庭因病致貧、因病返貧。

　　一方面，地貧篩查具有巨大的潛在市場。據(jù)國海證券研報數(shù)據(jù)，地貧是世界上發(fā)病率最高、危害性最大的單基因遺傳學(xué)疾病之一。在我國每年2000多萬的出生人口中，患地貧的新生兒有150多萬，發(fā)病率為 7.8%，我國南方地區(qū)為高發(fā)區(qū)域人群攜帶率高達24%。其發(fā)病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變，分為α型、β型、δβ型和δ型 4 種。目前，中國的地貧基因的篩查滲透率低僅有10%，拓展空間較大。

　　另一方面，地貧的支付方相對明確，可以由政府買單。地貧預(yù)防主要通過三級預(yù)防基因篩查，一級為婚檢、二級為孕檢、三級為地貧患兒確診，婚檢和孕檢可避免地貧患兒的降生，地貧患兒確診可以及早治療，降低影響。廣西、廣東、海南、云南、貴州、重慶、江西、四川、福建、湖南是我國地貧高發(fā)區(qū)域，2018年，國家衛(wèi)健委對這十省地貧防控工作提出了明確要求，深入開展地貧防控項目，加大檢測力度。

　　并且，三代地貧產(chǎn)品的準(zhǔn)確度與覆蓋面均超出現(xiàn)有產(chǎn)品。據(jù)貝瑞基因2021年7月發(fā)表的三代地貧多中心臨床前瞻性研究成果，三代地貧檢測準(zhǔn)確性為100%。同時還具有傳統(tǒng)PCR檢測范圍外的性能提升，可以實現(xiàn)地貧基因變異的額外檢出。相較于傳統(tǒng)PCR、NGS、MLPA等聯(lián)合應(yīng)用，三代地貧可將罕見型α地貧和β地貧的基因診斷率分別提升約40%和60%。

　　圖片來源：三代地貧與傳統(tǒng)檢測方法數(shù)據(jù)對比

　　任志林告訴本報記者：“由于各省情況和物價標(biāo)準(zhǔn)不同，我們?nèi)刎毜慕K端定價會根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶嶋H情況定出一個合理的價格，與現(xiàn)有傳統(tǒng)檢測方法價格相差不大。我們也會推出一些高端產(chǎn)品，進行罕見型地貧的檢測，因為要花更多的人力來解讀，這方面收費會高一點?！?/p>

　　而由于主營業(yè)務(wù)是無創(chuàng)產(chǎn)篩，貝瑞基因積累了大量婦幼領(lǐng)域的渠道資源，這與三代地貧業(yè)務(wù)具有較高重合度。高揚表示，業(yè)內(nèi)的核心專家，對貝瑞基因這個品牌與產(chǎn)品的質(zhì)量性能有信任感，所以推廣相對會容易一些。

　　“但是話又說回來，在出生缺陷防控很細分的領(lǐng)域里面，特別講究產(chǎn)品性能，證偽非常容易，如果這個產(chǎn)品本身質(zhì)量不夠硬的話，再好的渠道再好的平臺做不起來。所以我們的品牌與渠道只是一個加分項，關(guān)鍵還是要靠過硬的產(chǎn)品性能?！备邠P說。

　　一直以來，貝瑞基因的主營業(yè)務(wù)是無創(chuàng)產(chǎn)篩，占據(jù)國內(nèi)大部分市場份額，但受到疫情沖擊，以及出生人口下降影響，其業(yè)績有所回落。而三代地貧產(chǎn)品的落地將為其帶來新的業(yè)績增長點，目前其已與南方地貧高發(fā)的十省的多家權(quán)威產(chǎn)前診斷中心達成合作，進行三代地貧基因檢測。

　　除了政府支付，自費端也有較大增長空間?！耙晕覀冊趶V西的調(diào)研結(jié)果為例，政府買單的檢測實際上只占整個地貧基因檢測的一小部分?！比沃玖终f。

　　并且，后續(xù)基于三代測序平臺，會有更多的產(chǎn)品問世，在遺傳病篩查領(lǐng)域，據(jù)高揚透露，有望進行產(chǎn)品的拓展與打包，即選擇中國人群范圍內(nèi)攜帶率比較高的幾種隱性遺傳病基因檢測進行整合。比如，貝瑞基因最新研發(fā)的三代CAH（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）新產(chǎn)品也即將上市。而在腫瘤領(lǐng)域，可以想象的空間也非常大。

　　“相信作為三代測序在臨床應(yīng)用場景的突破口之一，三代地貧只是一個開始，未來三代測序儀在探尋基因疾病以及人類全基因數(shù)據(jù)讀取方面的應(yīng)用，將有巨大的潛力和廣闊的應(yīng)用空間?！备邠P表示。

　　：方鳳嬌 主編：陳巖鵬