本報(bào)記者 于娜 北京報(bào)道

　　奧沙利鉑說明書增加黑框警告，數(shù)十億市場何去何從？

　　據(jù)國家藥監(jiān)局8月24日發(fā)布公告，根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，決定對奧沙利鉑制劑說明書的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂，明確要求說明書必須統(tǒng)一增加包含“過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死”等字樣的黑框警告。

　　此次說明書修訂涉及注射用奧沙利鉑、奧沙利鉑注射液、奧沙利鉑甘露醇注射液3個(gè)品種。除了統(tǒng)一增加黑框警告，說明書同時(shí)明確，患者一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，需要立即停藥并做相應(yīng)治療。而且，凡是發(fā)生了過敏反應(yīng)的患者，將不允許再使用奧沙利鉑。

　　奧沙利鉑是一種常用的癌癥化療藥物，原研方是賽諾菲，國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)批號多達(dá)58個(gè)，包括恒瑞醫(yī)藥（600276）、揚(yáng)子江藥業(yè)、正大天晴、四川匯宇等知名藥企。

　　按照國家藥監(jiān)局要求，上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照奧沙利鉑制劑說明書修訂要求，于2021年11月22日前報(bào)省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　醫(yī)藥戰(zhàn)略顧問周樹向《華夏時(shí)報(bào)》記者表示，奧沙利鉑制劑增加黑框警告并不意味著患者不能再使用相關(guān)藥品，更多的是警示、提醒醫(yī)患雙方避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

　　黑框警告意味著什么

　　一旦一款藥物被要求增加黑框警告，意味著該藥品上市以來，國家藥監(jiān)局已收到過相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。2021年以來，已有阿米卡星注射劑、丙硫氧嘧啶制劑、奧沙利鉑制劑三款藥品被黑框警告。

　　國家藥監(jiān)局公告顯示，奧沙利鉑上市后已收到過敏性休克導(dǎo)致死亡的報(bào)告。奧沙利鉑說明書修訂要求統(tǒng)一增加黑框警告：奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)，給藥期間應(yīng)密切觀察，過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。

　　除了死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)外，國家藥監(jiān)局還要求奧沙利鉑說明書添加過敏反應(yīng)，包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗、面部潮紅、腹瀉等程度較輕的類型，呼吸短促、支氣管痙攣、胸痛、低血壓、定向力障礙、暈厥等程度較重的類型。臨床試驗(yàn)中，所有級別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9――12%，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級過敏反應(yīng)的發(fā)生率為2――3%。

　　此外，奧沙利鉑還可能產(chǎn)生肝毒性。奧沙利鉑上市后已收到靜脈閉塞性肝?。ㄓ址Q肝竇梗阻綜合征、肝竇阻塞綜合征）的報(bào)告，臨床可表現(xiàn)為門靜脈高壓、脾臟腫大合并血小板減少。

　　對此，國家藥監(jiān)局要求在說明書上加上“注意事項(xiàng)”內(nèi)容：在應(yīng)用奧沙利鉑治療的過程中，如果出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行解釋，應(yīng)考慮肝血管異常的可能。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜、結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化、竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。在治療前和治療過程中，以及臨床必要時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測患者的相關(guān)指標(biāo)。

　　在明確藥物有休克、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)的同時(shí)，國家藥監(jiān)局提醒醫(yī)生：在選擇使用奧沙利鉑制劑時(shí)，應(yīng)該根據(jù)新的說明書，分析獲益和風(fēng)險(xiǎn)后作出決定。

　　會(huì)否帶來市場格局變化

　　作為一個(gè)治療晚期癌癥的藥物，奧沙利鉑在國內(nèi)已經(jīng)形成了一定的市場銷售規(guī)模。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年其在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額超過30億元。其中，有的藥企奧沙利鉑年銷售量能超過億元，賽諾菲占據(jù)了接近半數(shù)的市場份額。

　　2021年6月，奧沙利鉑制劑納入第五批集采中，賽諾菲、恒瑞、齊魯制藥和四川匯宇分別中標(biāo)，奧沙利鉑制劑價(jià)格大幅下降，其中瑞降幅最高達(dá)到了94%，

　　原研方賽諾菲降幅為84%。

　　公開資料顯示，多家藥企的奧沙利鉑制劑說明書中，均未注明使用該藥會(huì)產(chǎn)生過敏性休克、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　如在原研廠家賽諾菲的奧沙利鉑說明書中，“不良反應(yīng)”一項(xiàng)列舉的是惡心、腹瀉、痙攣、脫發(fā)等；恒瑞說明書中標(biāo)注了造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)三方面的不良反應(yīng)；揚(yáng)子江說明書列舉常見不良反應(yīng)為感覺異常或肢端麻木、惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎、血液系統(tǒng)毒性等。

　　此番奧沙利鉑制劑增加“黑框警告”后，對其使用情況有何影響？周樹表示，修訂說明書應(yīng)該會(huì)對奧沙利鉑制劑的使用產(chǎn)生影響，但黑框警告并不意味著患者不能再使用相關(guān)藥品，一般而言，增加黑框警告更多的是警示、提醒醫(yī)患雙方合理安全用藥。

　　FDA早先已對上市藥品采取國黑框警告，全球銷售量前十的暢銷藥品中，修美樂、瑞復(fù)美、恩利、安維汀、美羅華、赫賽汀、類克、拜瑞妥等藥品都曾被黑框警告。

　　按照國家藥監(jiān)局的要求，已出廠的奧沙利鉑制制劑需要在九個(gè)月內(nèi)更換說明書。對于說明書修訂是否會(huì)給奧沙利鉑制劑的生產(chǎn)、市場銷售帶來影響，《華夏時(shí)報(bào)》記者詢問了賽諾菲、正大天晴、揚(yáng)子江藥業(yè)等幾家藥企相關(guān)人員，截至發(fā)稿，尚未得到回應(yīng)。

　　：方鳳嬌 主編：陳巖鵬