肝癌難治。國內(nèi)大部分患者，發(fā)現(xiàn)時就錯過了最佳手術(shù)時機(jī)。最近肝癌病友圈被熱議的兩種藥物PD-1利尤單抗注射液和E7080侖伐替尼也走進(jìn)了大眾視野。2017年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會和美國臨床腫瘤學(xué)會公布E7080聯(lián)合PD-1抗體的臨床數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率逼近100%。PD-1究竟是什么藥物，為何被稱為抗腫瘤神藥？為此，記者采訪了相關(guān)專家。

　　PD-1抑制劑是大名鼎鼎的免疫療法

　　說起PD-1抑制劑，很多人會搖搖頭，表示沒有聽說過。但如果說免疫療法，人們就會說：“哦，原來是它?！?/p>

　　至于PD-1抑制劑為什么有那么好的效果，具體是怎么發(fā)揮作用，這需要從其原理講起。據(jù)一位不愿具名的國內(nèi)知名新藥研發(fā)企業(yè)內(nèi)部人士介紹，首先要從腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸說起。人體細(xì)胞時刻在進(jìn)行分裂和增殖，腫瘤細(xì)胞實際是人體異常繁殖的細(xì)胞，有異常細(xì)胞發(fā)生突變時，人體免疫系統(tǒng)會發(fā)現(xiàn)和清除這些異常細(xì)胞，但是腫瘤細(xì)胞非常聰明和狡猾，它會利用自身進(jìn)化的條件或者利用某些信號通路，好比給自己進(jìn)行一層偽裝，使得免疫細(xì)胞無法發(fā)現(xiàn)并殺死它，從而實現(xiàn)免疫逃逸的功能。

　　從正常免疫到免疫逃逸，一共要經(jīng)歷三個過程：免疫清除，即正常健康人免疫細(xì)胞的狀態(tài)可以殺傷和清除腫瘤細(xì)胞；免疫平衡，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞同時存在，但免疫細(xì)胞數(shù)量減少，無法完全清除腫瘤細(xì)胞?？梢岳斫鉃榘┣安∽儯胶鉅顟B(tài)；免疫逃逸，是指正常細(xì)胞很少，免疫細(xì)胞數(shù)量也減少，腫瘤細(xì)胞快速增值，免疫細(xì)胞被抑制，無法發(fā)揮效應(yīng)。

　　目前傳統(tǒng)腫瘤治療方式（手術(shù)、化療、放療、靶向）都屬于被動治療，直接作用于腫瘤本身的療法。而免疫療法是主動免疫，是通過恢復(fù)和增強(qiáng)自身免疫能力來戰(zhàn)勝癌癥。

　　說起PD-1（programmed death 1），即程序性死亡受體1，一種重要的免疫抑制分子。就不得不提到PD-L1，其是PD-1的配體，二者結(jié)合后可提供抑制性信號，誘導(dǎo)T細(xì)胞（免疫細(xì)胞）凋亡，抑制T細(xì)胞的活化和增殖 ?！巴ㄋ椎卣f，PD-1和PD-L1二者狼狽為奸，給癌細(xì)胞提供了一個保護(hù)傘，使其能夠偽裝并逃逸出去。”上述人士這樣解釋說。

　　PD-1和PD-L1抑制劑可以作為一種廣譜抗癌藥。因為從PD-L1免疫逃逸通路來看，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它被稱為廣譜抗腫瘤藥物，也會在各個癌種獲得批準(zhǔn)。但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。因此，有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。原因就是在于腫瘤細(xì)胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的逃逸。

　　國內(nèi)引進(jìn)了“抗癌神藥O藥和K藥”

　　在腫瘤免疫治療界，有一對“抗癌神藥”（O藥和K藥）可謂名聞天下。即百時美施貴寶的Opdivo（簡稱O藥，也叫納武單抗）和默沙東的Keytruda（簡稱K藥，也叫帕博利珠單抗）。

　　2018年6月15日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)O藥在國內(nèi)上市。一個月后，又對K藥大開綠燈。一時間，惹得病友拍手稱快，直呼：“以后再也不用去港澳或國外買免疫藥了!”

　　據(jù)了解，PD-1和E7080（樂伐替尼），一種針對肝癌的靶向藥聯(lián)合用藥。E7080是日本一家公司生產(chǎn)的。2015年2月，基于一個非常驚人的臨床試驗數(shù)據(jù)，美國FDA批準(zhǔn)其用于晚期甲狀腺癌。這個臨床試驗招募了392名患者，分別使用E7080或者安慰劑治療，結(jié)果使用E7080的患者的無進(jìn)展生存期達(dá)到了18.3個月，而安慰劑組的無進(jìn)展生存期只有3.6個月，提高了5倍。

　　2016年5月，同樣基于一個不錯的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)E7080聯(lián)合依維莫司用于抗血管生成藥物失敗的晚期腎細(xì)胞癌。針對肝癌和肺癌的數(shù)據(jù)也有公布。

　　至于民眾關(guān)心的“神藥”為何國內(nèi)不引進(jìn)？這要從廣為詬病的藥品審批流程說起，在業(yè)界，我國藥物審批速度緩慢已成為業(yè)內(nèi)人士的心病，一般來說進(jìn)口藥物等待臨床審批大概需要6至10個月，申請生產(chǎn)審批快則20個月、慢則62個月，總歷時要5年（美國為303天、歐洲為360天）。中國科學(xué)院院士陳凱先曾在多個場合呼吁加快制定和完善藥物的監(jiān)管和審評辦法，他舉例說，2001年至2016年，放眼全球大國批準(zhǔn)上市433種新藥，在我國上市的僅有113種，占比僅為三分之一。2011年至2015年，全球創(chuàng)新的42個抗腫瘤藥物，美國可以全部得到應(yīng)用，我國僅能得到4個藥物，這說明我國整體藥物可及性還有待提高。

　　一般來講，一個境外藥品要在中國上市，首先要看企業(yè)有沒有向國家藥監(jiān)局申請，同時需要有足夠的數(shù)據(jù)量和樣本量，如果沒有中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，藥監(jiān)局是沒法批準(zhǔn)的。

　　為了讓患者早日用上救命藥，國家藥監(jiān)局于2018年7月初發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡稱《指導(dǎo)原則》）。國家藥監(jiān)局注冊司副司長楊勝指出，按照《指導(dǎo)原則》，對于境外上市的，防治嚴(yán)重危及生命且無有效治療手段疾病以及罕見病的藥品，同時研究確認(rèn)不存在人中差異的，申請人無需申報臨床試驗，可直接以境外實驗數(shù)據(jù)申報上市，藥品上市時間將加快1—2年。

　　PD-1和PD-L1抑制劑需注意用藥時機(jī)

　　如果是一個晚期癌癥患者，長期營養(yǎng)不良、肝腎功能比較差、血常規(guī)各方面都很不好，是一個惡液質(zhì)的病人，本身免疫機(jī)制比較差，用藥的話可能沒辦法使整個身體免疫機(jī)制調(diào)動起來。PD-1和PD-L1抑制劑它的作用原理是為了調(diào)動人體主動免疫功能。相對來說，如果一個患者免疫狀態(tài)好的情況下，可以調(diào)動免疫功能強(qiáng)一些，用藥獲益率會更高一些。

　　國家《藥品管理法》第四十八條規(guī)定，依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的視為假藥。

　　對此，北京大學(xué)第一醫(yī)院副主任藥師、“藥事網(wǎng)”創(chuàng)始人趙寧表示，只有具備職業(yè)醫(yī)師資格的人，也就是醫(yī)生才能開處方藥，如果醫(yī)生給患者提供了治療方案，但患者沒有從醫(yī)院購藥，而是從外面代購（在國內(nèi)沒正式批準(zhǔn)的藥物），一旦出現(xiàn)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，醫(yī)生可能沒法判斷是治療方案還是藥品本身有問題，從而給患者治療增加了不可控性。

　　有專家指出，藥品安全關(guān)乎性命，沒有藥師資格的人不能隨便給別人開藥。在醫(yī)院藥房，不同的醫(yī)生給病人開了不同的藥，取藥時還需要藥劑師把關(guān)。是藥三分毒，不像衣服。

　　的確，靶向藥有不同的適應(yīng)癥，在用藥前一定要進(jìn)行一些前置檢測（如基因檢測），如果盲目使用不但對治療沒有效果甚至還會加重病情。