當(dāng)2018年港交所新修訂的《主板上市規(guī)則》公布那一刻，就注定了港股市場將成為眾多創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的最佳上市地。外資大行、機(jī)構(gòu)的追捧，儼然給了國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)提供了資金支持，使得越來越多的企業(yè)開始瞄準(zhǔn)資本市場。發(fā)現(xiàn)，作為深耕細(xì)胞凋亡靶向新藥研發(fā)領(lǐng)域20多年，并在針對蛋白-蛋白相互作用靶點(diǎn)的核心新藥研發(fā)技術(shù)方面處于國際領(lǐng)先地位的亞盛醫(yī)藥，日前完成聆訊后資料的掛網(wǎng)，預(yù)示其上市獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，即將投入港交所生物科技板塊的懷抱。

　　而此舉也意味亞盛醫(yī)藥有望坐穩(wěn)港股“原創(chuàng)小分子新藥第一股”身份。畢竟，雖然當(dāng)前生物醫(yī)藥“百花齊放”，但港股并沒有一只屬于自己的純正小分子新藥股，而亞盛醫(yī)藥的出現(xiàn)恰逢時機(jī)。

　　“神藥”背后的無奈

　　2018年，電影《我不是藥神》熱映，讓原本不被大眾熟知的藥物格列衛(wèi)出現(xiàn)在了聚光燈下。

　　格列衛(wèi)學(xué)名叫伊馬替尼，該藥是第一代能夠治療由費(fèi)城染色體突變導(dǎo)致的慢性骨髓性白血?。–ML）的特效藥，也是全球第一個上市的單一靶點(diǎn)小分子靶向制劑。

　　之所以被稱作“神藥”，在于格列衛(wèi)能讓接受長期治療且處在慢性期的CML患者，其生存獲益與普通人群接近，這間接讓CML成為可控的慢性疾病。

　　雖然曾經(jīng)的高價藥已經(jīng)降價、可及性提升，但神藥依然有其“無奈之處”，即格列衛(wèi)耐藥患者的“無藥可醫(yī)”。數(shù)據(jù)顯示，大約20%-30%的慢性期患者長期使用格列衛(wèi)會出現(xiàn)治療失敗的現(xiàn)象。其中少數(shù)患者是對藥物不敏感，而多數(shù)患者則因?yàn)樵陂L時間的藥物治療壓力篩選下，產(chǎn)生了耐藥性。

　　于是，當(dāng)“神藥”不再對耐藥細(xì)胞奏效，市場對克服格列衛(wèi)耐藥的創(chuàng)新藥需求與日劇增。

　　而亞盛醫(yī)藥作為一家專注于原創(chuàng)1類小分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)，且立足中國、面向全球的原創(chuàng)藥物開發(fā)公司，其在創(chuàng)立之初便志在解決尚未滿足、無藥可醫(yī)的臨床需求?？梢钥吹?，在亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線中，HQP1351便是針對格列衛(wèi)耐藥第三代藥物，有望為耐藥患者提供新的治療選擇，以更好的滿足臨床用藥需求。

　　了解到，HQP1351是亞盛醫(yī)藥當(dāng)前在研的一款原創(chuàng)1類新藥，作為第三代Bcr-Abl/KIT抑制劑，這款藥物能夠靶向不同種類的Bcr-Abl突變體，期望可以有效克服一代、二代BCR-ABL抑制劑的耐藥缺陷，特別是對T315I突變的CML患者可能具有很好的療效。

　　去年11月，亞盛醫(yī)藥在血液腫瘤領(lǐng)域最為權(quán)威的美國血液學(xué)會年會（ASH）上，以口頭報告的形式公布HQP1351的I期臨床數(shù)據(jù)，引發(fā)業(yè)界的強(qiáng)烈關(guān)注。初步數(shù)據(jù)顯示，HQP1351耐受性好，療效顯著。中國新藥原創(chuàng)力量正在冉冉升起。

　　招股書信息顯示，HQP1351是亞盛醫(yī)藥臨床進(jìn)度最快的藥物，目前已進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床II期試驗(yàn)，有望于明年申請新藥上市。

　　潛力無限的“細(xì)胞凋亡通路”

　　實(shí)際上，三代格列衛(wèi)僅僅只是亞盛醫(yī)藥研發(fā)管線中的亮點(diǎn)之一。更為業(yè)界稱道的是，亞盛醫(yī)藥選擇了“細(xì)胞凋亡路徑”作為其主打研究方向。而這一路徑的高準(zhǔn)入門檻，也形成了當(dāng)前公司天然的“技術(shù)壁壘”。

　　眾所周知，細(xì)胞凋亡受基因支配，是細(xì)胞周期自帶的的檢查和制衡之一。研究表明，調(diào)控凋亡的基因有兩類：一類是抑制凋亡，另一類是促進(jìn)凋亡。通過“細(xì)胞凋亡”治療癌癥的核心在于，找出調(diào)控基因，在凋亡途徑中靶向選擇蛋白與蛋白相互作用（PPI）從而獲得誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方法。

　　發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)的癌癥治療中，化療便是通過造成DNA損傷或細(xì)胞壓力而觸發(fā)死亡信號，從而強(qiáng)迫癌細(xì)胞凋亡。但化療副作用較大，易對人體正常細(xì)胞造成損傷，并且部分腫瘤對化療并不敏感。

　　而靶向細(xì)胞凋亡藥物的作用機(jī)制是通過修復(fù)正常的細(xì)胞凋亡過程來治療癌癥和其他疾病。鑒于細(xì)胞凋亡在眾多疾病的發(fā)展中起到重要作用，這意味著細(xì)胞凋亡靶向有望用于多種適應(yīng)癥。此外，靶向細(xì)胞凋亡藥物可能具有更好療效及安全性，原因是其具有有效的細(xì)胞穿透性、高靶點(diǎn)特異性和人體穩(wěn)定性。

　　但細(xì)胞凋亡多通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）發(fā)揮作用，由于靶點(diǎn)結(jié)合界面較大，很難設(shè)計小分子藥物來發(fā)揮阻斷作用，這意味著要完成細(xì)胞凋亡路徑的抗癌藥物成藥面對的技術(shù)困難極大，有很高的技術(shù)門檻。正因如此，在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的研究，多數(shù)企業(yè)或望而卻步，或半途而廢。

　　但作為國際上最早進(jìn)入細(xì)胞凋亡與自噬雙通道調(diào)節(jié)新靶點(diǎn)小分子抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的亞盛醫(yī)藥，靠著不斷的創(chuàng)新研發(fā)與堅持，一步步走到今天。公司目前在這一領(lǐng)域的領(lǐng)先地位也充分印證其突出的研發(fā)能力。

　　雖然近幾年在腫瘤治療領(lǐng)域，大分子藥物如單克隆抗體等在臨床上受到較多關(guān)注，但是小分子藥物與其相比，仍具有獨(dú)特的治療價值。小分子靶向藥物通常能穿過細(xì)胞膜,作用于細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)，可以口服。而大分子藥物，多作用于細(xì)胞表面的靶點(diǎn)，一般不能口服，難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。同時由于腫瘤免疫逃逸機(jī)制種類繁多小分子藥物與大分子藥物的結(jié)合是未來的發(fā)展趨勢。

　　因此，從現(xiàn)階段研究、生產(chǎn)及市場情況來看，小分子靶向藥物的市場空間依然巨大，在特定治療領(lǐng)域也具有一定的獨(dú)特性，尤其是其生產(chǎn)成本存在相對優(yōu)勢。由此可見，小分子靶向藥物市場依然值得保持關(guān)注。

　　“市場從不辜負(fù)有技術(shù)的公司”

　　縱觀目前國內(nèi)創(chuàng)新藥市場，多數(shù)藥企都選擇了免疫檢查點(diǎn)等熱門靶點(diǎn)進(jìn)行研究。這也讓獨(dú)步“細(xì)胞凋亡路徑”的亞盛醫(yī)藥具備了極高的稀缺性。

　　觀察到，截至2018年，亞盛醫(yī)藥共有員工303名，其中84.2%均為研發(fā)人員，這相比其他生物藥企科研人員數(shù)量上絕對處于領(lǐng)跑，正受益于科技人員的龐大，也為公司提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持。

　　可以看到，雖然亞盛醫(yī)藥近三年投入了4.71億元的研發(fā)費(fèi)用，可目前卻已有8款新藥處于臨床試驗(yàn)階段，20項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。其中，APG-1252、APG-2575、APG-115以及上述提及的“神藥”HQP1351便是亞盛研發(fā)管線中的主要產(chǎn)品。從投入產(chǎn)出比來看，在強(qiáng)大技術(shù)支持下的亞盛醫(yī)藥可謂“高產(chǎn)高效”。

　　其中，APG-1252是一款能選擇性抑制Bcl-2與Bcl-xL蛋白的新型高效小分子藥物，其主要作用于SCLC（小細(xì)胞肺癌）、淋巴瘤及其他實(shí)體瘤。目前APG-1252單藥治療SCLC的I期臨床正在進(jìn)行中，中期結(jié)果顯示在19名可評估的患者中，有一人出現(xiàn)了PR（部分緩解），另外有4名患者病情穩(wěn)定（SD）。需要注意的是這一例PR患者，之前接受了化療和PD-1抑制劑治療后均發(fā)生了進(jìn)展，接受 APG-1252治療兩個月后達(dá)到了PR，目前該患者的臨床療效持續(xù)超過20個月，是一個非常難得的臨床突破。因此APG-1252有望為這些之前已經(jīng)接受過多線治療的SCLC患者帶來新的治療選擇。

　　而MDM2-p53 抑制劑APG-115的最新臨床進(jìn)展在2019ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）年會上已公布，并引發(fā)關(guān)注。數(shù)據(jù)顯示，在關(guān)于APG-115的單藥治療研究中，1例復(fù)發(fā)性脂肪肉瘤（TP53野生型和MDM2基因擴(kuò)增）患者接受APG-115治療后腫瘤評估為PR，最佳治療反應(yīng)為較基線縮64%。而脂肪肉瘤目前尚缺乏有效的治療方案，復(fù)發(fā)率高，且屬于‘冷腫瘤’類型，免疫治療的反應(yīng)較差。

　　公司另外一款原研藥物APG-2575為新型口服 Bcl-2選擇性抑制劑，其主要作用于白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病。目前這款新藥已于去年8月在美國和澳大利亞啟動治療血液腫瘤的I期研究。招股書信息顯示，截止2019年8月13號，已有一名慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者腫瘤體積縮小超過60%，達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)；另有三名CLL患者，作為關(guān)鍵療效指標(biāo)之一的外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)（ALC）在治療第一周期內(nèi)即達(dá)到正常范圍。迄今未觀察到腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示本研究藥物具有很好的安全性。這些進(jìn)展無疑都非常令人鼓舞。而APG-2575在中國的I期研究也已在進(jìn)行中。

　　尤其值得關(guān)注的是，APG-2575在全球?qū)?biāo)的產(chǎn)品是艾伯維的Venetoclax。公開信息顯示，Venetoclax 2025年全球銷售有望達(dá)到60億美金。而APG-2575是全球范圍內(nèi)唯一可與之競爭的同靶點(diǎn)藥品，潛力巨大。從如上的研發(fā)管線不難看出，Bcl-2蛋白家族、IAP和MDM2-p53作為目前細(xì)胞凋亡藥物管線中最常用的三個靶點(diǎn)，亞盛醫(yī)藥已全部進(jìn)行覆蓋布局。而這也意味著，公司擁有當(dāng)下全球最全的細(xì)胞凋亡藥物管線。

　　全球創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力突出

　　作為一家立足中國、面向全球的原創(chuàng)新藥開發(fā)公司，亞盛醫(yī)藥一直都是以全球視角做藥物的研究與開發(fā)。亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊博士此前多次強(qiáng)調(diào)，亞盛是要做中國自己的全球創(chuàng)新藥。而全球創(chuàng)新有重要的兩點(diǎn)，一是要有全球的專利保護(hù)；第二在開發(fā)過程中必須要按照國際的標(biāo)準(zhǔn)。

　　而從亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)程來看，公司一直大力推進(jìn)產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)，通過中美雙向聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)全球同步開發(fā)。公司目前有6個產(chǎn)品在中國和美國同時進(jìn)行臨床開發(fā)，中美雙報的品種數(shù)量在國內(nèi)排在第三位，僅次于恒瑞和【復(fù)星醫(yī)藥(600196)、股吧】(600196,股吧)。對于創(chuàng)新藥的研發(fā)企業(yè)來說，與國際接軌的速度無疑正是其自身創(chuàng)新能力的體現(xiàn)。

　　值得注意的是，在亞盛醫(yī)藥的細(xì)胞凋亡靶向藥物中，APG-115、APG-1387和APG-2575等原研品種均在30天內(nèi)一次性通過FDA臨床準(zhǔn)入審評，這在國內(nèi)是極少見的。而這也從側(cè)面反映出亞盛醫(yī)藥的全球創(chuàng)新實(shí)力。

　　除了產(chǎn)品注冊的全球布局之外，亞盛醫(yī)藥一直在全球?qū)用嫣剿鞲鞣N合作。公司已與全球抗衰老研發(fā)領(lǐng)先者Unity Biotechnology達(dá)成戰(zhàn)略合作，將在全球范圍內(nèi)共同合作開發(fā)新型基于清除衰老細(xì)胞的抗衰老治療藥物。今年1月，Unity選定了亞盛醫(yī)藥一種在研化合物作為其眼科產(chǎn)品線的主要開發(fā)候選藥物，將推進(jìn)IND申請。與此同時，亞盛醫(yī)藥還與全球首屈一指的綜合性癌癥醫(yī)療機(jī)構(gòu)MD Anderson癌癥中心達(dá)成一項(xiàng)長達(dá)5年的戰(zhàn)略合作，以推動5個在研腫瘤新藥項(xiàng)目的臨床開發(fā)。

　　綜上所述，亞盛醫(yī)藥不論從研發(fā)實(shí)力、技術(shù)水平、核心團(tuán)隊還是臨床試驗(yàn)進(jìn)度來看，公司商業(yè)化“黎明”就在眼前。而在這創(chuàng)新藥“百花齊放”的當(dāng)前，富有成長性的亞盛醫(yī)藥將完全有機(jī)會靠著在小分子靶向藥特別是細(xì)胞凋亡靶向藥領(lǐng)域內(nèi)的實(shí)力，在未來向市場兌現(xiàn)自身的潛力與投資價值