2019年10月28日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)亞盛醫(yī)藥登陸港交所上市。亞盛醫(yī)藥本次發(fā)行1218.09萬股，最終定價(jià)為每股34.2港元，處于發(fā)行期間最高值。據(jù)了解，本次發(fā)行中香港發(fā)售占10%，國際發(fā)售占90%，另有15%超額配股權(quán)。

　　從發(fā)行規(guī)模來看，這是港交所生物技術(shù)板塊改革以來IPO規(guī)模最小的新股，但卻有可能創(chuàng)下目前2019年超額認(rèn)購倍數(shù)最高上市紀(jì)錄。此前有消息稱，亞盛醫(yī)藥已獲得超700倍超額認(rèn)購，并且引入了港股藍(lán)籌最大市值的醫(yī)藥股中國生物制藥作為基石投資者，認(rèn)購2000萬美金。

　　亞盛醫(yī)藥10月25日在暗盤的收盤價(jià)，圖片來自雪球

　　10月25日，亞盛醫(yī)藥在暗盤39.8元每股高于發(fā)行價(jià)開盤后持續(xù)上漲，最終以52.1元每股收盤，收盤漲幅52.34%。這讓人更加期待亞盛醫(yī)藥今日在港交所的表現(xiàn)。

　　亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物，其前身是亞生醫(yī)藥在上海設(shè)立的研發(fā)中心。

　　在喬治城大學(xué)期間，楊大俊團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新機(jī)理的抗腫瘤小分子，即AT-101。2003年，團(tuán)隊(duì)的專利獲得投資人的青睞，成立了Ascenta Therapeutics(亞生醫(yī)藥)公司，這家公司總計(jì)大約獲得了9000萬美元的融資。

　　2009年，由于臨床試驗(yàn)未到達(dá)終點(diǎn)和金融危機(jī)爆發(fā) ，亞生醫(yī)藥美國上市遇阻，上海研發(fā)中心曾面臨關(guān)張。楊大俊、王少萌、郭明三位“國家千人計(jì)劃”專家說服公司，將上海研發(fā)中心零價(jià)格轉(zhuǎn)讓給他們，亞盛醫(yī)藥在這一年成立。

　　在基于靶向蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化領(lǐng)域形成了多項(xiàng)核心技術(shù)，亞盛醫(yī)藥擁有四十多項(xiàng)國際發(fā)明專利，并已成功開發(fā)近10項(xiàng)原創(chuàng)小分子靶向抗腫瘤藥物，所有在研項(xiàng)目均為新化合物結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)1.1類新藥。

　　金融危機(jī)中成立，實(shí)現(xiàn)逆風(fēng)翻盤

　　2009年正逢全球金融危機(jī)爆發(fā)，再加上當(dāng)時(shí)中國創(chuàng)新藥的投資環(huán)境非常不成熟，公司成立初期過得并不平穩(wěn)。2010年的2月份，亞盛醫(yī)藥拿到了三生制藥的300萬美元融資，楊大俊形容這筆錢是雪中送炭，在拿到這筆資金之前，公司甚至一度進(jìn)入“創(chuàng)始人不拿工資，員工半薪”的狀態(tài)。

　　盡管處境困難，但憑著過硬的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)，亞盛醫(yī)藥逐漸走出了困境。2015年8月，A輪融資9600萬人民幣；2016年12月，B輪融資5億人民幣；2018年7月，C輪融資10億人民幣。10年時(shí)間，亞盛醫(yī)藥從一家舉步維艱的初創(chuàng)公司發(fā)展成為估值達(dá)55億人民幣的中國原研創(chuàng)新代表企業(yè)。

　　C輪融資完成一個(gè)月后，亞盛醫(yī)藥正式向香港交易所提交了上市申請(qǐng)，他們帶著8個(gè)處于臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品、28個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)向公眾展示自己的成績單。

　　已擁有當(dāng)下全球最全的細(xì)胞凋亡藥物管線

　　亞盛醫(yī)藥的核心布局是腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)，但與大多數(shù)扎堆腫瘤免疫檢查點(diǎn)的公司不同，他們主要聚焦在了細(xì)胞凋亡方向。

　　圖片來自亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)

　　細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的過程，在此過程中，一系列按受控序列運(yùn)作的特定生物化學(xué)反應(yīng)最終導(dǎo)致了細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡功能有助于防止癌癥產(chǎn)生，例如，當(dāng)皮膚細(xì)胞被紫外輻射破壞，細(xì)胞凋亡通常會(huì)被觸發(fā)。

　　然而，如果細(xì)胞凋亡不發(fā)生，這些損壞的細(xì)胞便可以存活并發(fā)展成癌細(xì)胞。同時(shí)，癌細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞凋亡，并在異常的狀態(tài)下不斷地增殖，進(jìn)而通過血液或淋巴系統(tǒng)向外轉(zhuǎn)移，入侵新的組織，造成腫瘤的轉(zhuǎn)移和發(fā)展。

　　專家在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了正常的細(xì)胞凋亡過程被中斷的現(xiàn)象，如小細(xì)胞肺癌（SCLC）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）等。

　　研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)細(xì)胞內(nèi)PPI（蛋白－蛋白相互作用）在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。因此，在凋亡途徑中靶向選擇某些PPI是治療源自細(xì)胞凋亡過程失調(diào)的癌癥和其他疾病的創(chuàng)新解決方案，許多誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物已經(jīng)進(jìn)入藥企的研發(fā)管線。

　　艾伯維、羅氏、諾華等跨國大藥企也配置了細(xì)胞凋亡藥物管線，其中艾伯維用于已經(jīng)于2016年4月獲得了美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。

　　Bcl-2蛋白家族、IAP和MDM2-p53是目前細(xì)胞凋亡藥物管線中常用的三個(gè)靶點(diǎn)。除艾伯維CLL的PPI小分子抑制劑venetoclax以外，目前全球范圍內(nèi)暫無其他產(chǎn)品上市。

　　全球范圍內(nèi)在研和已上市的細(xì)胞凋亡路徑藥物清單

　　公開資料顯示，亞盛醫(yī)藥現(xiàn)是目前唯一一家針對(duì)所有已知三種關(guān)鍵細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子積極開展臨床計(jì)劃的公司。

　　具體而言，公司目前的在研項(xiàng)目包括三種靶向針對(duì)Bcl-2家族蛋白的臨床開發(fā)化合物：APG-1252（針對(duì)小細(xì)胞肺癌SCLC以及其他實(shí)體瘤和淋巴瘤，目前處于臨床I期）、APG-2575（針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤，目前處于I期），以及AT-101（針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL，目前處于II期）。

　　另外還有兩項(xiàng)細(xì)胞凋亡靶向化合物正處于臨床I期或II期臨床試驗(yàn)階段，即APG-1387（泛IAP抑制劑）和APG-115（MDM2-p53抑制劑）。

　　除腫瘤外，亞盛醫(yī)藥在中國還有一項(xiàng)APG-115（MDM2-p53抑制劑）用于HBV治療的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行評(píng)估。

　　此外，亞盛醫(yī)藥還先后與嘉和生物、君實(shí)生物兩家擁有PD-1免疫抑制劑的藥企達(dá)成了戰(zhàn)略合作協(xié)議，與他們共同探索細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑和PD-1免疫抑制劑在實(shí)體瘤和血液瘤治療領(lǐng)域的聯(lián)合用藥效果。

　　“升級(jí)版格列衛(wèi)”進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)

　　另外，亞盛醫(yī)藥也致力于下一代TKI藥物的研發(fā)。TKI是一類經(jīng)臨床驗(yàn)證和批準(zhǔn)的抑制酪氨酸激酶的靶向藥物，酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能中起著不可或缺的作用，并且當(dāng)失調(diào)時(shí)，會(huì)促進(jìn)包括癌癥在內(nèi)的疾病發(fā)展和惡化。

　　目前最有名的TKI抑制劑當(dāng)數(shù)“神藥”格列衛(wèi)，該產(chǎn)品是能夠治療由費(fèi)城染色體突變導(dǎo)致的慢性骨髓性白血?。–ML）的特效藥，可間接讓CML成為可控慢性疾病。但格列衛(wèi)使用過程中一直伴隨耐藥問題，約20%-30%的慢性期患者長期使用格列衛(wèi)會(huì)出現(xiàn)治療失敗的現(xiàn)象。其中少數(shù)患者是對(duì)藥物不敏感，多數(shù)患者則因?yàn)樵陂L時(shí)間的藥物治療壓力篩選下，產(chǎn)生了耐藥性。

　　HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研的TKI藥物中最重要的候選藥物，與屬于一代TKI抑制劑的格列衛(wèi)不同的是，該產(chǎn)品屬于第三代BCR-ABL抑制劑，靶向不同種類的BCR-ABL突變體，解決了一代TKI抑制劑的耐藥問題。目前HQP1351在國內(nèi)正在進(jìn)行關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)，以治療TKI抗藥性慢性骨髓白血?。–ML）患者。

　　此外，由于HQP1351也是KIT受體酪氨酸激酶的有效抑制劑，亞盛醫(yī)藥同事也在研究針對(duì)現(xiàn)行療法并無反應(yīng)的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的治療。

　　2018年11月，亞盛醫(yī)藥在血液腫瘤領(lǐng)域最為權(quán)威的美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上，以口頭報(bào)告的形式公布HQP1351的I期臨床數(shù)據(jù)，引發(fā)業(yè)界的強(qiáng)烈關(guān)注。初步數(shù)據(jù)顯示，HQP1351耐受性好，療效顯著。

　　在各大國際學(xué)術(shù)會(huì)議上，亞盛醫(yī)藥也頻頻亮相。2019年ASCO上，亞盛醫(yī)藥憑借兩個(gè)在研細(xì)胞凋亡產(chǎn)品APG-115和APG-1387的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，成功入選“2019ASCO表現(xiàn)突出企業(yè)”全球TOP20榜單，且是榜單中唯一的專注于小分子藥物研發(fā)的中國原創(chuàng)新藥企業(yè)。

　　短期內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)盈利，但市場(chǎng)值得期待

　　由于目前并沒有產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段，亞盛醫(yī)藥尚未從藥品銷售中獲得任何收入。從招股書中來看，亞盛醫(yī)藥目前屬于年年虧損的狀態(tài)。公司在2016-2017年凈虧損金額分別為1.07億元人民幣(單位下同)和1.18億元。

　　藥物研發(fā)周期長，投入大，但前期虧損對(duì)生物醫(yī)藥公司來說其實(shí)是常態(tài)。招股書顯示，亞盛醫(yī)藥近三年的研發(fā)投入為4.71億元，其中2016年、2017年的研發(fā)開支分別為1.03億元和1.19億元，占到了公司凈虧損額的95.2%和100.3%。

　　截止2019年6月，亞盛醫(yī)藥目前擁有現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物達(dá)7.61億元 。本次的融資額主要將用于在研臨床試驗(yàn)，其中42%將用于研發(fā)及將核心產(chǎn)品HQP1351商業(yè)化，13%將用于APG-1252 持續(xù)及規(guī)劃臨床試驗(yàn)，19%將用于APG-2575 持續(xù)及規(guī)劃臨床試驗(yàn)，19%將用于APG-115 持續(xù)及規(guī)劃臨床試驗(yàn)，6%將用于APG-1387及APG-2449 其余臨床計(jì)劃的持續(xù)及規(guī)劃臨床試驗(yàn)，余下1%將用于營運(yùn)資金及一般公司用途。

　　由于公司目前有28個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，且大部分都是全球同步進(jìn)行，巨大的研發(fā)投入使得短期內(nèi)很難實(shí)現(xiàn)盈利。但在生物技術(shù)領(lǐng)域中，企業(yè)的價(jià)值體現(xiàn)從來都不僅僅是當(dāng)下是否盈利，市場(chǎng)更加看重的可能是公司的研發(fā)實(shí)力和產(chǎn)品的未來市場(chǎng)。納斯達(dá)克市場(chǎng)有非常多產(chǎn)品還在研發(fā)階段、團(tuán)隊(duì)規(guī)模小但市值不菲的生物技術(shù)公司。

　　港交所開放一年多以來，盡管前期內(nèi)地藥企價(jià)格表現(xiàn)喜憂參半，但隨著時(shí)間的推進(jìn)，百濟(jì)神州、信達(dá)生物、基石藥業(yè)、君實(shí)生物等公司也收獲了較為可觀的市值。

　　亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)是國際上最早進(jìn)入細(xì)胞凋亡與自噬雙通道調(diào)節(jié)新靶點(diǎn)小分子抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的團(tuán)隊(duì)之一。

　　楊大俊曾擔(dān)任喬治城大學(xué)倫巴第癌癥治療中心副教授及高級(jí)研究員，擔(dān)任中山大學(xué)腫瘤防治中心兼職教授及博士生導(dǎo)師，是92篇論文的作者或合著者，擁有14項(xiàng)發(fā)明專利。王少萌博士是密歇根大學(xué)終身教授，并兼任密歇根大學(xué)綜合癌癥中心實(shí)驗(yàn)治療計(jì)劃聯(lián)席總監(jiān)。郭明博士曾在輝瑞公司擔(dān)任多個(gè)技術(shù)及管理職位，并曾擔(dān)任博騰制藥獨(dú)立非執(zhí)行董事。

　　2019年1月，公司還與全球首屈一指的綜合性癌癥治療機(jī)構(gòu)MD Anderson癌癥中心達(dá)成了一項(xiàng)為期5年的戰(zhàn)略合作。該合作將由MD Anderson癌癥中心白血病系主任Hagop Kantarjian博士親自領(lǐng)銜，雙方將共同開展腫瘤領(lǐng)域聯(lián)合研究，以推動(dòng)包括APG-1252在內(nèi)5個(gè)細(xì)胞凋亡藥物及激酶靶向藥物的臨床開發(fā)。

　　此外，亞盛醫(yī)藥還在2018年1月成立了臨床顧問委員會(huì)，指導(dǎo)和推進(jìn)其原創(chuàng)細(xì)胞凋亡靶向藥物和新一代酪氨酸激酶抑制劑的臨床開發(fā)。

　　據(jù)了解，臨床顧問委員會(huì)由ASCO前首席執(zhí)行官Allen Lichter博士擔(dān)任主席，其他成員還包括亞盛醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官王少萌、科羅拉多大學(xué) Paul A. Bunn, Jr教授、內(nèi)布拉斯加大學(xué)James O. Armitage 教授以及密西根大學(xué) Arul Chinnaiyan 教授等多位國際公認(rèn)的臨床腫瘤學(xué)專家。

　　無論從團(tuán)隊(duì)還是產(chǎn)品，都可以看出公司過硬的研發(fā)實(shí)力。

　　亞盛醫(yī)藥目前的管線主要聚焦腫瘤、乙肝（HBV）和衰老相關(guān)的疾病，其中腫瘤市場(chǎng)可用千億級(jí)來衡量。

　　根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2018年，全球共有1.81億例新發(fā)癌癥病例，相當(dāng)于平均每天有4.95萬人被診斷為癌癥。如果按年復(fù)合增長率2.4%計(jì)算，到2030年全球?qū)⒂?.41億例新發(fā)癌癥患者。相當(dāng)?shù)?，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)也將從2018年的1,281億美元增長到2030年的3,904億美元，這個(gè)增長主要受到創(chuàng)新靶向治療的推動(dòng)。

　　在中國，2018年新發(fā)癌癥病例達(dá)到了430萬，約占全球癌癥患者人數(shù)的23.7%。弗若斯特沙利文的研究表明，由于可供使用的新藥有限，中國的腫瘤藥物市場(chǎng)落后于其他主要工業(yè)國家。

　　隨著國內(nèi)抗腫瘤藥物研發(fā)和國外進(jìn)口藥物引進(jìn)監(jiān)管支持不斷增加，預(yù)計(jì)中國腫瘤藥物市場(chǎng)將從2018年的238億美元增加至2030年的998億美元。

　　另外，亞盛醫(yī)藥的管線中還包括了針對(duì)急需治療的HBV和衰老相關(guān)疾病的產(chǎn)品，這是兩個(gè)患者數(shù)目龐大且不斷增長的全球化醫(yī)藥市場(chǎng)。

　　HBV是具有中國特色的流行病，弗若斯特沙利文估計(jì)，2018年全球有超過2.6億人感染HBV，其中約有三分之一居住在中國。

　　2018年全球HBV治療藥物市場(chǎng)價(jià)值約35億美元，以年復(fù)合增長率為4.7%估算，2023年該市場(chǎng)將上升至44億美元，2030年預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增長到59億美元。

　　在衰老相關(guān)疾病市場(chǎng)（如干性衰老相關(guān)黃斑病變，干性AMD）同樣也具有巨大的為滿足治療需求。截止目前，全球市場(chǎng)內(nèi)暫無針對(duì)干性AMD有效的治療方法，2018年全球干性AMD患者數(shù)量約1.795億。

　　在目前處于臨床實(shí)驗(yàn)的8個(gè)產(chǎn)品中，HQP1351是目前臨床進(jìn)度最快的產(chǎn)品。這款被稱為“升級(jí)版格列寧”的產(chǎn)品目前已進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床Ⅱ期試驗(yàn)，有望于2020年申請(qǐng)新藥上市。

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