舒泰神（300204）（300204.SZ）在5月19日接受調研時表示，今年下半年“多個創(chuàng)新單克隆抗體藥物”和“治療艾滋病的小核酸基因藥物”這兩個項目計劃向 FDA 申報臨床，后續(xù)也會在 CFDA 申請臨床。今年預計上市舒泰清兒童型（12 歲以下兒童便秘）、舒泰清的口服溶液（便秘適應癥）。單抗現在已經有 500L 生產線，去年 4 月過了歐盟 QP 認證，臨床試驗的產品有保證。眉山有基地，未來在建 2000L 生產線，根據臨床進度推進，后續(xù)還可以 CDMO 委托。目前公司單抗團隊更大一些，項目多一些。

　　具體實錄要點如下：

　　一、公司整體研發(fā)進展

　　舒泰神這幾年一直在深耕創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)、生產、銷售。近期有不少產品推進到臨床 I、II 期和關鍵臨床。

　　近期的主要研發(fā)項目進展（2018 年以后 3 個拿到批件的項目，5 個適應癥在 I/II 期和關鍵臨床，蘇肽生糖尿病足適應癥也在做）

　　1.BDB-001 注射液，化膿性汗腺炎適應癥已完成 I 期臨床啟動 II 期。計劃近期 Q2-Q3 申請 AAV（安卡相關性血管炎適應癥），預計會直接從II期臨床開始。

　　2.小核酸藥物 STSG-0002 注射液，創(chuàng)新 I 類基因治療產品。立項比較早，在國內處于領先，在北大醫(yī)院開啟臨床，完成部分受試者入組。

　　3.凝血X因子抑制劑，適應癥是伴抑制物的血友病 A/B 患者出血按需治療，現在在 I 期尾聲，很快推進到下一步。

　　4.臨床 II 期的還包括蘇肽生糖尿病足潰瘍適應癥，在 II 期已完成超過 30 例入組。

　　5.今年下半年兩個項目計劃向 FDA 申報臨床。后續(xù)也會在 CFDA 申請臨床。

　　6.今年預計上市舒泰清兒童型（12 歲以下兒童便秘）、舒泰清的口服溶液（便秘適應癥）。

　　已經建立了單抗和基因/細胞治療的研發(fā)、中試、技術平臺能力。在技術平臺上還有更多項目，未來會陸續(xù)進入收獲期。

　　銷售方面：舒泰清雖然在 2020 年受疫情影響，但是舒泰清銷售情況下半年比上半年大幅度增長（60%），全年 2.86 億銷售收入，與 2019 年比不到10%的下降，2021 年對舒泰清有信心。蘇肽生在下半年疫情好轉之后，增長也不錯。還有阿司匹林腸溶片等等，現有產品比較有信心。

　　二、投資者互動問答

　　問：舒泰神是基因治療非常領先的公司，行業(yè)在技術上、資本方面有哪些變革和進展？

　　答：公司很早就在做基因治療籌備，最早是在 2003 非典的時候就開始申請基因治療項目的專利?；剡^頭看，前面 10-20 年里面，受制于美國臨床試驗中受試者去世，FDA 很謹慎，基因治療領域并不活躍。這里面也有基礎和技術研究不充分，不具備產業(yè)化條件的因素存在。長期以來我們做了持續(xù)的努力。當下時點來看，病毒載體作為手段的基因治療有兩個核心點：

　　第一是病毒載體的遞送效率。目前的遞送手段主要包括合成類小核酸藥物（用類脂質體和化學修飾等）和病毒載體遞送兩大類 。核心都在于將靶序列高效、特異、安全的遞送到靶部位。小核酸類已經迭代了 3-4 大代，病毒載體的也逐漸從腺病毒到慢病毒和 AAV 上，做了很多努力。在病毒載體本身，包括對 AAV 的不同血清型研究、人工進化、定向改造，都做了特別多的工作，使得現在產業(yè)化基礎越來越好，資本也開始快步入場。

　　第二個問題是產業(yè)化?；蛑委?，特別是靶向罕見病的，機理比較清晰，比如單基因缺乏，一般是補充策略，科學上風險比較小，比較直接，靶點成藥性相對小一些。但是產業(yè)化和 CMC 這塊挑戰(zhàn)比較大。病毒載體的大規(guī)模生產制備，雖然有產品上市，但距離類似成熟的單抗產業(yè)有特別大的差異。是整個行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。

　　AAV 舉例，目前主流的產業(yè)化生產有兩條路徑。第一個是三質粒的體系。另外一個是最早基因治療獲批的藥物（Glybera）是以桿狀病毒體系作為生產體系。兩個體系各有優(yōu)劣。桿狀病毒在于產量非常高，面臨對需要高劑量給藥或廣泛應用人群的病種是不可或缺的。比如有的罕見病給到10^16vg/人，這個用三質粒很難實現。另外是生產成本，桿狀病毒比三質粒

　　系統(tǒng)低很多。但是三質粒體系有優(yōu)勢，三質粒系統(tǒng)在質量控制方面，不涉及到桿狀病毒的質量控制和質量放行，相對會簡化一些。三質粒系統(tǒng)目前也分兩種，第一種是貼壁細胞（用的多），另一種是懸浮細胞，問題都在于放大比較困難，對于低劑量的病種比較合適，比如眼科劑量低。三質粒產量低，成本高，其中發(fā)酵、純化的成本可能差不多，很大的是在于 GMP級別的質粒的制備和轉染。如果是三質粒體系做瞬轉，每一個批次的生產都要有大量的質粒提供用于轉染，其中質粒的生產制備/質量控制/放行/轉染體系控制等環(huán)節(jié)，都是比較挑戰(zhàn)的。

　　目前大家是從罕見病入手的多，相對而言三質粒在國內做的多一些，CDMO 也喜歡三質粒。但是整個體系、未來規(guī)?；a和成本控制，可能產業(yè)界還需要改進。

　　桿狀病毒這塊有 Glybera 在前，uniQure 這個公司還是做了很好的能力建設和儲備。整個能力體系非常完整，給業(yè)界提供了借鑒。產量、成本、面向大病種（HBV 這種），高劑量的情況下，桿狀病毒有優(yōu)勢。

　　高興地看到隨著行業(yè)成熟度高，國家政策鼓勵創(chuàng)新，所以在 Glybera 獲批之后，產業(yè)資本在國際和國內投入都比較大。國內同行拿到了比較好的估值，大家對基因細胞治療藥物關注也越來越高，前景也越來越看好。希望能夠一起把產業(yè)做大，產品做得更安全有效。

　　問：海外由 biotech 做，后來羅氏諾華都以收購的形式進入基因療法，是否代表著管線越來越多，大藥企重視？

　　答：SMA諾華這個項目，花了 87 億美金收購 AveXis，數目驚人。當下個人角度判斷，看藥物的發(fā)展形勢從基于表型的盲篩到靶向篩選化合物和抗體類藥物 ，以及現在對抗體類藥物的諸多革新，可以看到藥物類型的創(chuàng)新始終是業(yè)界的發(fā)展方向。從這個角度，基因治療藥物和細胞治療可能代表未來的一個方向。大家在這塊的探索會越來越多。大公司也在布局，特別是在現有藥物類型不好成藥的靶點，通過在 DNA 水平/RNA 水平/外泌體/細胞水平提供新的解決方案，代表著新的藥物研發(fā)趨勢。

　　問：RNAi做罕見病多，疾病機理比較簡單。我們就選擇了乙肝大病種，RNAi在乙肝未來國際研發(fā)形式，我們在全球的研發(fā)進度處于什么梯隊？

　　答：RNAi做 HBV 治療的越來越多了。說明大家還是看好這個理念。進度大家相差不多，主流兩個方案的差別是在遞送方式的差異，一個是化學合成的方式進行遞送，另一個是病毒載體遞送，當下還不太好說哪個更好。

　　AAV 本身的優(yōu)勢是小核酸化學合成不太好比擬的。就在于 AAV 有長效性，安全性也會很好。我們看到 ARROWHEAD 早期（現在做了新一代改型）做到 II 期停掉就是安全性問題。

　　基礎研究來看，小核酸的安全性和遞送效率以及進入細胞之后溶酶體釋放的效率有影響。

　　J&J 發(fā)了一些臨床進展，但是還是短期重復使用的，仍然缺乏長期安全和有效性數據。

　　對 AAV 來說，優(yōu)勢是一次給藥之后長期有效，在臨床前和臨床研究中都已經得到證實，這是明確優(yōu)勢。具體的還要等業(yè)界數據出來才能比較。

　　問：舒泰神的 AAV 和強生，ARROWHEAD 和國內其他的去比，設計上有什么迭代，最新的技術特點？

　　答：內部做了多次迭代，也有針對性的設計。第一個是內部結構和靶序列的選擇。

　　我們是選的最保守的序列，高保守的序列意味著不容易被逃逸，也意味著對 HBV 生活史非常重要，效率會好一些。

　　AAV 載體的選擇我們也做了迭代。原來選擇的是天然的載體，后面找到了一個臨床前數據來看遞送效率提高了好幾倍的載體，做了替換，這個替換帶來了比較大的改變。

　　生產體系方面一開始做的也是三質粒，做到接近申報，考慮到 HBV 的廣闊人群，后面轉到了桿狀病毒系統(tǒng)。主要還是考慮未來面對 HBV 廣闊人群的產業(yè)化的可能性。

　　在以上基礎上，我們把整個質量體系做了調整，目前自己認為做到了理想的狀態(tài)才推到了臨床。

　　業(yè)界里面 AAV 大家因為適應癥的不同，靶器官不同，載體都不一樣。早先都是野生型的 AAV2/5/8/9/10 都比較多，最近更多的早期公司有意愿對載體本身做篩選和改造包括定向進化，提升效率和安全性，還是在革新和變革中。大家對載體越來越熟悉，對優(yōu)化的方向也越來越清楚。

　　問：技術路徑比較多，不同適應癥選擇的不一樣，如果平臺做其他適應癥，整套技術還要更新么？

　　答：目前對于 2 個生產體系都做了系統(tǒng)的研究，都比較熟悉。如果做不同血清型產品，工藝細節(jié)可能不同，比如眼科做 AAV9 的話，或者目前常用的 AAV8 做肝臟，發(fā)酵工藝和純化工藝有條件差異，但大的工藝流不會有調整。不同血清型保守性 80-90%，共性多一些。三質粒/桿狀病毒不太挑類型，但是要根據不同血清型做一些針對性優(yōu)化，大致跟做單抗的A抗體和 B 抗體差不多。

　　問：后續(xù)適應癥選擇從哪些角度考慮？HIV 罕見病都放緩，后續(xù)選哪些方向？

　　答：HIV代表基因編輯的細胞治療，HBV 是經典的基因治療。這兩個作為平臺搭建。能力建完之后，是通用型的東西，后續(xù)復制比較容易。

　　基因治療方面跟重點領域相關，抗感染、神經系統(tǒng)、自身免疫，都有比較多的想法，都可以嘗試。RNAi 用 AAV 遞送，靶向外源性靶序列安全性高一些。靶向內源性靶點看到業(yè)界有嘗試，如針對 AMD 的針對 VEGF干擾的有人在做，但是針對自身靶點做長期抑制，安全性仍需觀察。這塊考慮如果能做一些控制和“關機”機制的話可能更好些。外源性靶點的可以鋪開。罕見病類針對缺的去補充也沒有限制。主要取決于載體的效率是不是比其他的高，如果是的話，會全面鋪開。

　　當前是肝靶向的，未來方向比較開闊。

　　問：C5a品種海外原研公司開展的適應癥？

　　答：海外 inflarx 開展的是 HS 化膿性汗腺炎，II 期已經結束。

　　第二個適應癥在不少國家在做 III 期臨床試驗，根據 Inflarx 年報有 179 例入組。預計 Q3 有一個中期分析。

　　第三個適應癥是安卡相關性血管炎在做 II 期臨床，已經完成了 19 例的入組和分析。

　　還有一個壞疽性膿皮病也在臨床，后續(xù)還有 Merck PD-1 聯用腫瘤免疫方向上做探索試驗。海外推進 5 個適應癥。具體信息在 Inflarx 的官網和年報可以找到。

　　問：公司未來 C5a 在腫瘤這塊會推進么？

　　答：目前沒有開展 C5a 靶點的腫瘤方向的具體工作，可能海外是聯用的，我們本土要考慮藥物經濟學的情況，評估再做。但是我們關注到 C5a和 PD-1 聯用有很多臨床前研究，比單藥效果好很多，如果 Inflarx 有數據的話，后續(xù)會考慮推進。

　　問：單抗生產方面的規(guī)劃？

　　答：現在已經有 500L 生產線，去年 4 月過了歐盟 QP 認證，臨床試驗的產品有保證。眉山有基地，未來在建 2000L 生產線，根據臨床進度推進。后續(xù)還可以 CDMO 委托。

　　問：SiRNA跟 moderna 等技術路徑上的差異？目前主流是 GalNAc 靶向肝，我們遞送系統(tǒng)上的差異？內分泌逃逸和精準到核糖體翻譯方面怎么做的？

　　答：我們不做疫苗，化學合成 siRNA 策略跟 moderna 一樣，遞送RNA 序列到靶器官后發(fā)揮作用。做 HBV 是靶向肝臟，內吞到溶酶體再翻譯。我們采取的是不同的技術路徑，我們是用病毒載體，里面包裹了 DNA 序列，通過靜脈給藥，病毒載體有肝臟噬性，然后進入細胞，脫去蛋白衣殼，釋放核酸。對 AAV 來說長期存在，轉錄變成小干擾 RNA，實際上肝細胞變成藥物的生產工廠。這兩個策略里面從遞送類型來說一個是 RNA 一個是DNA，一個是通過化學修飾靶向，另一個是病毒載體噬性靶向。一個是在細胞質內直接發(fā)揮作用，一個是進入細胞核后通過轉錄后產生 siRNA 再發(fā)揮作用。AAV一次給藥可以持續(xù)多年發(fā)揮作用，動物中至少有 5-8 年的報道?；瘜W合成RNA本身靶向性不那么好，釋放效率也比較低，有半衰期，需要反復給藥。

　　問：靶向肝臟，是否治療的領域有局限性？有些要靶向其他的，是不是就不行了？在臨床 II 期，打算入組多少患者，入組多少了？藥物工藝和生產成本？

　　答：針對不同的靶器官，會選擇不同的 AAV 血清型。神經系統(tǒng) AAV9，肝臟選 AAV8，眼科用的是 AAV2/5/8/9/10 都有，在這里是基于病種的不同選擇不同的血清型，實現特異性靶向。Gal 修飾，ARROWHEAD 放膽固醇分子增強肝靶向性。病毒載體特異性好一些。病毒載體也并不是每個器官都可以，也并不是每個器官都能找到高度特異性的血清型。所以看適應癥需求選擇不同的血清型。血友病補充凝血因子的話以肝臟表達分泌也可以。根據不同項目來探討。

　　目前在 I 期正常入組，數據還沒有收集全。生產成本這塊兩個體系目前我們是桿狀病毒，成本比三質粒體系還是明顯低一些。

　　問：臨床 I 期爬坡怎么樣？

　　答：目前在開展的是單次多劑量爬坡安全性研究，方案在監(jiān)管平臺有公布。進度要等到結束之后再公開。

　　專利是完整的，但是我們是乙肝大國，所以首先立足于國內展開。未來在華人聚集的地方，亞裔人群都可以做。

　　I期影響因素比較多，特別是疫情等等不好確定，現在在努力推進。

　　問：現在整體生產壁壘比較高，也有CDMO公司，產業(yè)化打算怎么進行？

　　答：I期中試車間在建設中，做到 200L 規(guī)模，對基因治療臨床研究足夠了。產業(yè)化之后考慮放到成都眉山園區(qū)。

　　問：政策監(jiān)管，海外有挺多進展，國內 CDE 在溝通方面有沒有更新？

　　答：CDE很長一段時間是制度不夠完善，產業(yè)界做起來也有些困難。我們是第一個推動臨床的，跟 CDE 的監(jiān)管溝通很順暢。HBV pre IND 的時候，監(jiān)管給了很多專業(yè)指導意見。隨著海外基因治療產業(yè)的快速進展，監(jiān)管機構和產業(yè)界也都在吸收海外的經驗。隨著海外越來越多產品獲批之后，可參考的越來越多。目前監(jiān)管友好，支持力度比較大。

　　問：一個劑量一個劑量做，已經做到最高劑量了么？

　　答：現在已經完成了部分入組。作為第一個基因治療產品，還是比較小心，希望更穩(wěn)妥的進行。方案是開放性的，還是希望明確盡可能高的安全劑量，也會跟監(jiān)管保持密切溝通。

　　問：凝血因子激活劑臨床進展和后續(xù)進度？

　　答：目前申報的伴抑制物的血友病，與八因子、九因子作用機制不同，對血友病整個市場，以及應急出血，手術出血預防都可以，可應用場景廣泛。當前用危重的適應癥來做首個適應癥，從審批和項目進度角度更有利。未來關鍵臨床方案設計、入組數量都存在著跟監(jiān)管機構探討的空間。

　　臨床 I 期入組做完，等待分析收尾，希望盡快啟動 II 期。

　　問：單抗跟基因治療兩塊投入的比例？

　　答：單抗和基因治療是兩個團隊在做。整個技術平臺和研發(fā)背景都不一樣。藥學和分析和質控、中試都是兩個團隊。臨床之后的工作合并到一個團隊來做。

　　目前單抗團隊更大一些，項目多一些。

　　問：研發(fā)投入力度大，后續(xù)研發(fā)投入的資金來源保證？

　　答：目前有自有資金，今年 2 月拿到再融資批文，后面會啟動再融資發(fā)行，投資者們可以關注，主要方向之一是 3 個多億的投入把目前風險小的臨床項目進一步推進。

　　研發(fā)起家，公司投入研發(fā)是舍得的。其他花錢的時候還是比較謹慎。自有的銷售也會貢獻自己的現金流。更多的保障研發(fā)。

　　問：舒泰清當前的推廣策略，品種看到多大規(guī)模的空間？兒童型預計什么時候獲得批件？

　　答：兒童型現在根據國家政策，已經完成了資料的提交，現在在等國家相關政策下來。舒泰清在體內沒有吸收，沒有對照的原研藥物，所以國家在一致性評價方面有細化的政策出臺之后，再批準。預計今年拿到生產批件。

　　有兩個市場，一個是大劑量使用的清腸。胃腸道的手術/腸鏡檢查是需要的。隨著國內清腸需求增加，是比較大的穩(wěn)定的市場。

　　另一個是治療便秘，舒泰清是體內不吸收的，產生的是容積性作用。可以解決三類特殊人群，包括兒童、孕婦、老年人特別是心血管疾病的老年人便秘，沒有很好的藥物可以解決。舒泰清解決便秘方面市場空間比較大。也有一些競品在，不僅包括了中成藥、還有酸奶之類的，我們未來一段時間會用更貼近老百姓的用藥規(guī)則規(guī)律的方式做成品牌產品。

　　過去十幾年時間舒泰清增長比較好，每年保持兩位數持續(xù)增長，過往的增長奠定了未來增長的基礎。

　　問：曲司氯銨膠囊當前銷售情況如何？公司目前銷售團隊做了哪些調整？

　　答：銷售團隊把主要精力還是放在了蘇肽生和舒泰清上，曲司氯銨受到了一定影響。我們做處方藥有進醫(yī)院的流程，招投標等等有一定的時間。后面會把曲司氯銨的銷售提上來。

　　之前以代理為主，未來會同步加強自身的力量，與合作伙伴一起下沉，也要做院外銷售。