2009年公布的IPASS研究揭開了肺癌分子靶向治療的序幕，開啟了肺癌靶向治療的征程。此后，圍繞具有特定分子突變?nèi)巳旱陌邢蛑委熍R床研究遍地開花，證實(shí)了特定基因變異狀態(tài)對(duì)靶向藥物療效的預(yù)測(cè)作用，開啟了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的大門。

　　【映日荷花別樣紅：EGFR-TKI，創(chuàng)新不止】

　　EGFR基因突變是肺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)，我國(guó)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者約50%的患者攜帶EGFR突變。多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)均已證實(shí)在EGFR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者的一線治療中，EGFR-TKI和化療相比表現(xiàn)出更顯著的療效、更低的毒副作用及更優(yōu)異的生存質(zhì)量。EGFR-TKI(如gefitinib、erlotinib或afatinib)已成為各大指南中推薦的EGFR基因突變陽(yáng)性患者的一線治療方案。

　　Wu YL., Ke EE. Trends Pharmacol Sci. 2016 Nov;37(11):887-903.

　　EGFR-TKIs治療為EGFR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者帶來(lái)臨床獲益的同時(shí)，EGFR-TKI的獲得性耐藥也不可避免。一代EGFR-TKI最常見(jiàn)的繼發(fā)耐藥機(jī)制是EGFR基因的二次突變，其中T790M突變約占50-60%。三代EGFR-TKIs是一種不可逆的針對(duì)EGFR T790M及敏感突變的抑制劑，對(duì)EGFR基因野生型患者無(wú)明顯作用。其中osimertinib針對(duì)EGFR-TKI治療后耐藥的T790M突變患者已表現(xiàn)出顯著地治療應(yīng)答，mPFS達(dá)10.1個(gè)月，同時(shí)該藥還因可穿透血腦屏障成為腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。

　　Mok TS et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

　　從一代EGFR-TKI到三代EGFR-TKI，針對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者的藥物和治療決策的創(chuàng)新并未止步，更多的EGFR-TKI藥物，如達(dá)克替尼、olmutinib等的研究、EGFR-TKI在早期肺癌領(lǐng)域的拓展應(yīng)用研究、奧希替尼的一線研究和腦轉(zhuǎn)移患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案的研究、三代EGFR-TKI耐藥后治療決策研究等，進(jìn)一步開拓了EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者的臨床治療格局。

　　在EGFR-TKI藥物遍地開花的同時(shí)，EGFR突變篩查的技術(shù)創(chuàng)新也從未止步，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均強(qiáng)調(diào)EGFR-TKI藥物使用之前或耐藥后應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變或T790M突變檢測(cè)。與此同時(shí)，隨著ctDNA檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，使血液檢測(cè)成為可能，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南也提出在組織檢測(cè)樣本難以獲取的情況下，可通過(guò)采集外周血ctDNA進(jìn)行檢測(cè)。在近期發(fā)表的文章和各類肺癌大會(huì)上，血液檢測(cè)也成為精準(zhǔn)醫(yī)療的討論焦點(diǎn)，臨床專家對(duì)各類血液檢測(cè)平臺(tái)的技術(shù)評(píng)價(jià)和療效預(yù)測(cè)能力的評(píng)估研究也陸續(xù)發(fā)表，Super-ARMS等創(chuàng)新技術(shù)嶄露頭角，在血液ctDNA篩查EGFR T790M陽(yáng)性患者使用奧希替尼的客觀反應(yīng)率達(dá)64%。EGFR基因突變檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展、從組織檢測(cè)到血液檢測(cè)的拓展應(yīng)用，成為EGFR-TKI藥物臨床應(yīng)用的有力支撐，開創(chuàng)EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC精準(zhǔn)診療新未來(lái)。

　　【柳暗花明又一村：ALK/ROS1-TKI，驚喜不斷】

　　ALK融合基因和ROS1融合基因是非小細(xì)胞肺癌中多見(jiàn)的基因變異類型，在NSCLC中的發(fā)生率分別為3-11%和2-4%，多發(fā)生于年輕、非吸煙的腺癌患者。

　　克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三個(gè)靶點(diǎn)，已被FDA批準(zhǔn)用于ALK和ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療。PROFILE 系列臨床研究證實(shí)克唑替尼一線治療ALK和ROS1融合NSCLC效果顯著。對(duì)于ALK融合NSCLC患者，克唑替尼治療的客觀應(yīng)答率為60%-74%，中位PFS為8-10個(gè)月，且疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用克唑替尼仍可獲益，mOS明顯延長(zhǎng);對(duì)于ROS1融合NSCLC患者，克唑替尼治療的客觀應(yīng)答率為72%，中位PFS為19.2個(gè)月。此外，在一項(xiàng)面對(duì)東亞患者(包含中國(guó))的II期臨床研究也表現(xiàn)出優(yōu)異的疾病控制率(DCR)及PFS，基于該研究，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)了全球首個(gè)ROS1伴隨診斷試劑(艾德生物(300685)ROS1基因融合檢測(cè)試劑盒)為克唑替尼臨床用藥的伴隨診斷試劑，并批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1陽(yáng)性NSCLC患者。

　　Kazandjian D, et al., Oncologist. 2016 Aug;21(8):974-80.

　　克唑替尼在ALK融合和ROS1融合NSCLC一線治療的成功和上市，明顯延長(zhǎng)了ALK融合和ROS1融合NSCLC患者的mPFS，但是繼發(fā)耐藥也不可避免。以ALK融合的耐藥突變?yōu)槔瑸榱丝朔@些耐藥突變，新的ALK抑制劑也已出現(xiàn)，包括ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib等。最初，這些TKI都是作為克服crizotinib耐藥而被評(píng)價(jià)并表現(xiàn)出顯著治療應(yīng)答和較好的mPFS，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移患者也有治療應(yīng)答。

　　與此同時(shí)，在二代ALK-TKI與crizotinib進(jìn)行一線治療對(duì)比的臨床研究中，Alectinib、Lorlatinib等甚至表現(xiàn)出更優(yōu)異的應(yīng)答率和更長(zhǎng)的PFS。其中Lorlatinib對(duì)于ROS1陽(yáng)性的患者也表現(xiàn)出不俗的成績(jī)，可以說(shuō)，一代又一代的ALK-TKI，驚喜不斷。

　　Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.

　　摘自：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_presents_full_results_from_phase_2_study_of_next_generation_investigational_alk_inhibitor_lorlatinib_in_alk_positive_and_ros1_positive_advanced_non_small_cell_lung_cancer

　　ALK、ROS1融合TKI藥物的臨床研究為ALK融合和ROS1融合NSCLC患者帶來(lái)顯著的臨床獲益。同時(shí)，也推動(dòng)了融合基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，以ROS1檢測(cè)為例，從美國(guó)的PROFILE 1001研究使用傳統(tǒng)的FISH檢測(cè)到亞太的OO12-01研究使用更簡(jiǎn)單快捷、判讀客觀的RT-PCR檢測(cè)，為多元化臨床診療體系的建立提供了更豐富的臨床證據(jù)。

　　與此同時(shí)，ALK、ROS1融合藥物的上市，使NSCLC臨床診療從EGFR基因單靶點(diǎn)診療跨越到EGFR、ALK、ROS1三靶點(diǎn)診療，推動(dòng)了聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展。目前，基于簡(jiǎn)單快捷、高靈敏、高特異、高普及的qPCR平臺(tái)，已有EGFR/ALK/ROS1聯(lián)合檢測(cè)基因獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)了三基因的快速聯(lián)檢，極大地提高了診療效率。

　　【千樹萬(wàn)樹梨花開：罕見(jiàn)的基因，更多的選擇】

　　針對(duì)EGFR、ALK、ROS1的TKI藥物已是碩果滿園，然而，對(duì)于肺癌靶向治療基因和藥物的探索遠(yuǎn)不止于此，研究者們探尋出更多新的驅(qū)動(dòng)基因突變，將患者區(qū)分成不同的分子亞型并給予相應(yīng)靶向治療。

　　Hirsch FR et al. Lancet. 2016 Sep 3;388(10048):1012-24.

　　目前針對(duì)RET融合、BRAF突變、HER-2突變、MET擴(kuò)增等各類突變類型的靶向治療臨床研究正如火如荼地展開，為無(wú)EGFR突變、ALK融合及ROS1融合的NSCLC患者帶來(lái)曙光。以BRAF突變?yōu)槔?017年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tafinlar(dabrafenib)和Mekinist(trametinib)聯(lián)合療法，用于治療腫瘤攜帶BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。而這正是基于一項(xiàng)名為BRF113928的II期臨床試驗(yàn)中的優(yōu)秀結(jié)果。該臨床試驗(yàn)共招募了93名攜帶BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者，其中36名未曾接受過(guò)治療的患者每天使用150mg Tafinlar兩次、使用2mg Mekinist一次，總體緩解率(ORR)達(dá)到61%，中位緩解持續(xù)時(shí)間無(wú)法估計(jì);另外57名曾接受過(guò)化療的患者使用同樣劑量的藥物，ORR達(dá)到63%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月。

　　隨著對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因不斷深入的研究和探尋，越來(lái)越多的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，令人振奮的同時(shí)也提出了挑戰(zhàn)：如何在眾多靶向藥物中選擇最合適的治療方案?

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，基因檢測(cè)已成為肺癌診治的第一步，無(wú)論是初始治療或是耐藥決策都應(yīng)檢測(cè)先行?？焖佟⑷媪私饣颊叩陌邢蚧驙顟B(tài)，才能真正讓患者從治療中獲益!