中國科學(xué)家對人類干細胞進行基因編輯，使其天然能夠抵御HIV并將其移植到一名罹患血液系統(tǒng)腫瘤的HIV感染者身上。經(jīng)基因編輯的細胞在患者體內(nèi)持續(xù)存活了一年多且未引起明顯副作用，但細胞數(shù)量較少，不足以降低血液中HIV的病毒載量。

　　經(jīng)基因工程修飾的細胞在中國的一名艾滋病病毒陽性男性患者體內(nèi)持續(xù)存活了19個月，但數(shù)量不足以達到降低病毒載量的效果。

　　研究人員首次嘗試使用CRISPR基因編輯技術(shù)治療艾滋病病毒（HIV）感染患者。

　　艾滋病病毒通過攻擊免疫細胞破壞機體抵抗力。

　　圖片來源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

　　中國科學(xué)家對人類干細胞進行基因編輯，使其天然能夠抵御HIV并將其移植到一名罹患血液系統(tǒng)腫瘤的HIV感染者身上。經(jīng)基因編輯的細胞在患者體內(nèi)持續(xù)存活了一年多且未引起明顯副作用，但細胞數(shù)量較少，不足以降低血液中HIV的病毒載量。

　　“這是在使用基因編輯技術(shù)治療人類疾病道路上邁出的重要一步，”加州大學(xué)伯克利分校的生物學(xué)家Fyodor Urnov說，“因為這項研究，我們知道了這些經(jīng)編輯的細胞可以在患者體內(nèi)存活，而且是長時間存活?！?/p>

　　該研究[1]于9月11日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。論文主要作者、北京大學(xué)生物學(xué)家鄧宏魁教授表示，這項研究的靈感來自于十多年前一則骨髓移植似乎治愈了HIV感染的病例報道。

　　突變帶來的希望

　　2007年，Timothy Ray Brown，最初被稱為“柏林病人”，因為白血病接受了骨髓移植。但骨髓供體非常特殊，他攜帶了特別版本的CCR5基因，對HIV具有免疫力。

　　通常情況下，CCR5基因編碼的是白細胞上的一種受體，HIV病毒主要通過該受體進入細胞。如果個體攜帶兩個CCR5突變拷貝，這種受體會發(fā)生彎曲并阻止某些HIV病毒株進入細胞。但這種抗HIV基因特別罕見：僅在1%的歐洲血統(tǒng)人口中有發(fā)現(xiàn)，在其他種族群體中幾乎不存在。

　　醫(yī)生們希望通過骨髓移植，用對HIV有抵抗力的免疫細胞取代Brown原有的免疫細胞——他們也確實成功了。已經(jīng)快過去13年了，Brown的血液中未再檢測到HIV病毒存在的跡象，白血病則處于持續(xù)緩解期。今年3月，研究人員報道第二名患者在英國接受了類似的手術(shù)，并被治愈[2]（點擊查看該報道：干細胞療法再度成功清除HIV病毒，但說“被治愈”為時尚早）。

　　鄧教授希望通過CRISPR基因編輯技術(shù)對來自正常供體的血液干細胞進行基因編輯，使其具備HIV抵抗性，進而讓這種潛在的治愈方法更具可推廣性。他和他的同事們在一名27歲的中國男性身上對這種方法進行了測試，該男子攜帶HIV且罹患白血病，需進行骨髓移植手術(shù)。他們從供體內(nèi)提取骨髓干細胞，并利用CRISPR-Cas9技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為CCR5突變體。

　　起初，研究人員無法通過CRISPR敲除干細胞中的CCR5。“我當(dāng)時想，哇，這些細胞還真頑固?！编嚱淌谡f。最終，研究團隊成功對17.8%的供體干細胞進行了基因編輯。

　　安全第一

　　為最大限度地提高骨髓移植治療患者白血病的概率，研究人員將經(jīng)基因編輯的干細胞與原始干細胞進行了混合。研究團隊在移植后對該患者進行了持續(xù)監(jiān)測，以了解經(jīng)基因編輯的細胞能否存活和復(fù)制，是否能治愈HIV感染，以及最重要的——治療是否安全。

　　“這是第一次試驗，因此我們最關(guān)注的是治療是否安全?！编嚱淌谡f。

　　在人體內(nèi)使用CRISPR基因編輯技術(shù)仍然存在爭議，部分反對的聲音主要是擔(dān)心其可能產(chǎn)生副作用。有研究表明，在實驗室中CRISPR有時可能會造成預(yù)料外的基因突變[3]——如果在人體內(nèi)發(fā)生，其后果可能是災(zāi)難性的。

　　骨髓移植術(shù)后19個月，患者體內(nèi)仍能檢測到經(jīng)CRISPR編輯的干細胞，盡管它們僅占患者總干細胞的5-8%。換句話說，略超過一半的基因編輯干細胞在移植后死亡了。此外，盡管該男子的白血病持續(xù)緩解，但他體內(nèi)仍可檢測HIV。

　　“5%不足以降低病毒載量，對于這一結(jié)果我毫不意外，”Urnov說，“但至少我們知道經(jīng)CRISPR編輯的細胞可以持續(xù)存在，以及5%這個數(shù)字還不夠?！?/p>

　　而鄧教授最在意的還是經(jīng)基因編輯的細胞并未對這名男子造成任何不良影響。不僅如此，研究人員對這些細胞進行基因組測序時，也未發(fā)現(xiàn)任何預(yù)料之外的基因突變證據(jù)。

　　更進一步

　　“這項發(fā)現(xiàn)對整個領(lǐng)域來說確實是個好消息，”美國賓夕法尼亞大學(xué)的免疫學(xué)家Carl June說，“我們現(xiàn)在知道，我們原則上可以使用CRISPR技術(shù)編輯人類干細胞，編輯后的細胞可以在患者體內(nèi)持續(xù)存活且不會造成不良影響。”

　　June表示，鄧教授的研究為探索使用CRISPR基因編輯技術(shù)治療其他血液疾病，如鐮狀細胞貧血，打開了新的大門。他著重強調(diào)此次研究遵循了嚴(yán)格的倫理規(guī)范，包括取得了受試對象的知情同意。

　　基因編輯技術(shù)的進步意味著，研究人員現(xiàn)在可以以高于17.8%的成功率對干細胞進行編輯；但這也伴隨著風(fēng)險，因為CRISPR每次切割基因組時都有可能發(fā)生錯誤?；蚓庉嬓侍岣咭馕吨懈畲螖?shù)增加，那么發(fā)生錯誤的幾率也便更大。

　　“這項研究并未取得全面勝利，但它會推動領(lǐng)域向前發(fā)展。”Urnov說。如果研究中發(fā)現(xiàn)這種操作不安全，那么監(jiān)管機構(gòu)可能會禁止未來開展類似的研究。但現(xiàn)在，研究人員可以用這項研究作為依據(jù)，證明這類研究不僅是安全的，甚至還可能帶來豐碩的成果。

　　“我今晚要多吃一勺冰淇淋慶祝一下，因為我知道使用基因編輯技術(shù)治療人類疾病，仍在正確的道路上不斷向前推進?！盪rnov說。