北京時間11月14日，發(fā)表在《Nature》上的一項新研究中，來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）醫(yī)學(xué)院的研究人員首次將噬菌體療法應(yīng)用于小鼠，成功治療其酒精性肝病。

　　噬菌體是一種專門破壞細(xì)菌的病毒。在20世紀(jì)初，研究人員曾嘗試用噬菌體作為一種治療細(xì)菌感染的潛在方法。但后來由于抗生素的出現(xiàn)，噬菌體不再受關(guān)注。如今，隨著抗生素耐藥性的不斷增加，噬菌體療法又重出江湖。

圖片來源：UCSD

　　研究通訊作者、醫(yī)學(xué)和胃腸病學(xué)教授、創(chuàng)新噬菌體應(yīng)用與治療中心主任Bernd Schnabl說：“我們不僅將特定的細(xì)菌毒素與酒精性肝病患者的臨床結(jié)果惡化聯(lián)系在一起，而且還找到一種方法，通過用精準(zhǔn)靶向特定腸道細(xì)菌的噬菌體來打破這種聯(lián)系。”

　　酒精性肝炎是一種嚴(yán)重威脅生命的肝病，有高達(dá)75%的患者在確診后90天內(nèi)死亡。這種情況最常使用皮質(zhì)類固醇治療，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治療方法，但只能在僅提供給有限數(shù)量患者的特定醫(yī)療機構(gòu)。

　　酒精本身會直接損害肝細(xì)胞，但Schnabl團隊之前發(fā)現(xiàn)酒精對肝臟有害還有第二個原因，即它會減少天然的腸道抗生素，使小鼠肝臟更容易滋生細(xì)菌，并加劇酒精引起的肝臟疾病。

　　在這項新研究中，Schnabl的團隊提出了兩個主要問題：腸道細(xì)菌如何導(dǎo)致肝損傷，以及噬菌體能否減少細(xì)菌以緩解酒精性肝病。

　　在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞會受到糞腸球菌分泌的一種毒素——溶細(xì)胞素的傷害。糞腸球菌是一種在健康人腸道中不常見的細(xì)菌，而在酒精性肝病患者的糞便樣本中，其含量是非飲酒者的2700倍。糞腸球菌的存在與酒精性肝炎患者的肝病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。在酒精性肝病患者中，超過5%的糞便細(xì)菌是糞腸球菌，而在非飲酒者或酒精使用障礙患者中幾乎沒有這種細(xì)菌。大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中含有糞腸球菌，30%患者的溶細(xì)胞素呈陽性。

圖片來源：Nature

　　此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，近90%的酒精性肝炎溶細(xì)胞素呈陽性患者在入院后180天內(nèi)死亡，相比之下，約4%呈陰性的患者死亡。

　　Schnabl說：“基于這一發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測到的溶細(xì)胞素基因可能是肝臟疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險很好的生物標(biāo)志物。也許有一天，我們可以根據(jù)患者的溶細(xì)胞素狀況，為其量身定制治療方案?！?/p>

　　接下來，研究團隊將溶細(xì)胞素呈陽性和陰性的酒精性肝炎患者的糞便轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)。具有溶細(xì)胞素陽性人源化腸道微生物組的小鼠發(fā)展為更嚴(yán)重的酒精性肝病，并且存活率低于沒有溶細(xì)胞素的小鼠。

　　為了研究噬菌體治療的潛力，研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體，以專門針對產(chǎn)生溶細(xì)胞素的糞腸球菌。當(dāng)他們用靶向細(xì)菌的噬菌體對小鼠進(jìn)行治療時，細(xì)菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細(xì)菌或非溶細(xì)胞性糞腸球菌的噬菌體沒有效果。

圖片來源：Nature

　　Schnabl說：“到目前為止，這種噬菌體療法只在小鼠中進(jìn)行了試驗，還需要進(jìn)行臨床試驗來測試這種方法的安全性，并驗證我們在酒精性肝炎患者中的這項新發(fā)現(xiàn)?！?/p>

　　過去幾年，UCSD醫(yī)學(xué)院一直走在噬菌體治療發(fā)展的前沿。2016年3月，精神病學(xué)教授Tom Patterson博士成為美國第一位成功通過靜脈內(nèi)噬菌體療法治療多藥耐藥細(xì)菌感染的知名人士，并獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的緊急批準(zhǔn)。

　　從那以后，加州大學(xué)圣地亞哥分校的另外7名患者接受了噬菌體治療。在所有病例中，噬菌體治療都被認(rèn)為是實驗性的，需要FDA的緊急批準(zhǔn)。為了進(jìn)一步推進(jìn)這項工作，2018年6月，該校醫(yī)學(xué)院成立了北美第一個創(chuàng)新噬菌體應(yīng)用與治療中心。