成立3年便將以2億美元的對(duì)價(jià)將自主研發(fā)的創(chuàng)新藥賣給默沙東，這一履歷足以讓康方生物在“以技術(shù)論英雄”的港股生物醫(yī)藥概念立足腳跟。

　　4月6日，康方生物通過港交所聆意味著公司即將登陸港股市場(chǎng)，成為港股生物醫(yī)藥概念的新成員。了解到，康方生物將上市集資約23.3億至31億港元，招股價(jià)格區(qū)間為11.65-12.85元，入場(chǎng)費(fèi)為11650-12850元。作為一家成立僅8年的創(chuàng)新藥公司，康方生物此前D輪的投資方中，中生制藥、深創(chuàng)投和清池資本等知名公司和機(jī)構(gòu)云集，說明公司深受業(yè)內(nèi)和資本垂青。之所以這家公司得以受捧，還需要從其雙抗研發(fā)說起。

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　　80億美元潛力帶動(dòng)市場(chǎng)熱情擁有80億美元的市場(chǎng)空間，同類競(jìng)爭(zhēng)寥寥無(wú)幾，這便是雙抗賽道值得投入的根本理由。早在上世紀(jì)80年代中期，一種使T細(xì)胞重定向的典型bsAb應(yīng)用，“T細(xì)胞重定向+活化”便已被描述。但直到2009年，世界上首個(gè)雙特異性抗體，用于治療癌性腹水的卡妥索單抗(Catumaxomab)才在歐盟獲批。但在2017年，由于商業(yè)原因，卡妥索單抗退出市場(chǎng)。但隨后因?yàn)榘策M(jìn)的博納吐抗體(blinatumomab)臨床結(jié)果出色，讓業(yè)內(nèi)重新激起對(duì)這一概念的興趣和投資。實(shí)際上，業(yè)內(nèi)對(duì)雙特異性抗體的關(guān)注源于其“理論可行性”。與傳統(tǒng)單抗相比，雙特異性抗體優(yōu)勢(shì)在于擁有更加精準(zhǔn)的靶向和更強(qiáng)的治療效果。理論上，雙特異性抗體可以通過設(shè)計(jì)與兩個(gè)不同抗原相結(jié)合，或與同一抗原的不同表位相結(jié)合?？贵w和抗原的結(jié)合位點(diǎn)/相互作用位點(diǎn)緊密接近，可以使抗體和抗原形成新的蛋白復(fù)合物，并觸發(fā)新的細(xì)胞接觸。簡(jiǎn)言之，雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生新的活性，而這是兩種單抗簡(jiǎn)單混合在一起所不具備的。不過，與單抗藥物成熟的研發(fā)理論和技術(shù)不同，目前在雙抗藥物研發(fā)過程中，需要面對(duì)“Twin Peaks”雙挑戰(zhàn)。在理論研究方面，研究人員需要明確藥物的作用機(jī)理、雙靶點(diǎn)的雙抗理論基礎(chǔ)以及需要驗(yàn)證新藥物是否能實(shí)現(xiàn)兩個(gè)單抗不能疊加的特殊功效。而在技術(shù)方面，研究人員則需要考慮雙抗的親和力選擇、藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性以及臨床免疫原性的問題。此外，由于雙抗平臺(tái)并不具有通用性，研究人員還需要根據(jù)項(xiàng)目需要，在構(gòu)建好上百個(gè)雙抗平臺(tái)中挑選最合適的平臺(tái)，研發(fā)難度較大。據(jù)了解，一個(gè)新型雙抗藥物的臨床開發(fā)成功率與生物創(chuàng)新藥開發(fā)成功率相近(或<20%)。因此與單抗賽道百舸爭(zhēng)流不同，截至目前，全球僅有3款雙抗藥物獲批上市，分別為Trion的Catumaxomab、安進(jìn)的Blinatumomab和羅氏的Emicizumab。雖然雙抗賽道獲批藥物較少，但其市場(chǎng)潛力很大。了解到，預(yù)計(jì)到2025年，雙特異性抗體研發(fā)管線的增長(zhǎng)速度可以達(dá)到常規(guī)單抗藥物的三倍。并且，隨著全新雙特異性抗體進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)已上市雙特異性抗體獲批更多適應(yīng)癥，雙特異性抗體的全球市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將在2025年達(dá)到80億美元。

　　了解到，截至2019年中，全球已有20多種雙特異性抗體開發(fā)和生產(chǎn)的商業(yè)化技術(shù)平臺(tái)。僅國(guó)內(nèi)在研的進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的PD-(L)1雙抗藥物便有7款，但其中僅有康方生物的AK104和康寧杰瑞的KN046進(jìn)入了II期臨床階段?？梢?，在搶占雙抗研發(fā)的賽道的過程中，康方生物已經(jīng)走在國(guó)內(nèi)前列，而這也是其受到資本青睞的原因之一。但康方生物最大的投資亮點(diǎn)還是在于其整體技術(shù)實(shí)力。

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　　從技術(shù)看投資潛力作為一家成立僅8年的公司，康方生物的研發(fā)技術(shù)還是值得肯定。從整體研發(fā)管線來(lái)看，目前公司的研發(fā)管線擁有20多個(gè)藥物開發(fā)項(xiàng)目，其中10個(gè)抗體處于臨床階段，6個(gè)雙特異性抗體及4個(gè)抗體獲得FDA的IND批準(zhǔn)。其中靶向PD-1/CTLA-4的雙抗藥物AK104和PD-1單抗藥物penpulimab(AK105)已進(jìn)入到了II/III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)階段，公司預(yù)計(jì)將于2021年下半年在中國(guó)提交AK104治療子宮頸癌的首次NDA。

　　從管線數(shù)量和研發(fā)進(jìn)程可以看出，康方生物目前的研發(fā)技術(shù)已相對(duì)成熟，了解到，康方生物擁有一個(gè)包括靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、CMC和符合GMP要求生產(chǎn)在內(nèi)的藥物研發(fā)和開發(fā)“端對(duì)端”平臺(tái)—ACE平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)讓康方生物能在較少依賴外部供應(yīng)商的情況下，自主進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)與開發(fā)，從而提高研發(fā)效率。從目前的研發(fā)費(fèi)用和公司現(xiàn)金流情況來(lái)看，截至2019年，公司研發(fā)開支達(dá)到3.08億元;截至今年2月29日，公司現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物為8.67億元，還能支撐公司未來(lái)2年左右的研發(fā)投入。

　　雖然研發(fā)潛力巨大，但擺在康方生物面前的依然有規(guī)模生產(chǎn)及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的問題。據(jù)了解，在生產(chǎn)工藝方面，雙特異性抗體結(jié)構(gòu)類型藥物可能出現(xiàn)的表達(dá)量低、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定和蛋白質(zhì)聚集等復(fù)雜性問題給制造工藝帶來(lái)諸多挑戰(zhàn);在生產(chǎn)規(guī)模方面，公司目前在中山的生產(chǎn)設(shè)施僅可容納1700升的生物反應(yīng)器。不過公司目前正在廣州興建另外一個(gè)可容納40000升的生物反應(yīng)器的設(shè)備項(xiàng)目，其中一期工程總?cè)萘繉⑦_(dá)16000升，預(yù)期在今年年底前投入營(yíng)運(yùn)。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面，國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)規(guī)模在2020年其市場(chǎng)規(guī)模僅約20億美元，但在國(guó)內(nèi)共有6種PD-1藥物獲批上市，85種藥物在研。隨著去年年底，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗藥物獲批上市，中國(guó)PD-1市場(chǎng)進(jìn)口藥物和國(guó)產(chǎn)藥物的“2+4”格局正式形成。這對(duì)于研發(fā)管線中核心候選產(chǎn)品多數(shù)靶向PD-1的康方生物而言，待產(chǎn)品正式商業(yè)化，公司在市場(chǎng)規(guī)模有限的情況下，面臨的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)變得異常激烈。因此，對(duì)于投資者而言，對(duì)康方生物的投資不僅需要著眼于其研發(fā)潛力，還需要研判公司未來(lái)產(chǎn)品的變現(xiàn)能力。

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