全球醫(yī)學(xué)界矚目的2021美國肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)于上周召開，這是全球最具權(quán)威性的肝病研討會(huì)，展示來自世界各國最前沿最有價(jià)值的研發(fā)成果。筆者注意到今年的年會(huì)上，乙肝功能性治愈領(lǐng)域有了系列突破性的進(jìn)展，其中有兩項(xiàng)重要成果和兩家中國企業(yè)有關(guān)，他們分別是歌禮制藥(1672.HK)和騰盛博藥(2137.HK)。

　　在研新藥，為乙肝患者帶來治愈曙光

　　在本次年會(huì)上，歌禮公布了其免疫治療藥物ASC22的 IIb期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果。最讓人感到興奮的是，在基線乙肝表面抗原≤500 IU/mL的16名患者中，有19%（3/16）的患者觀察到持續(xù)的乙肝表面抗原消失，即功能性治愈。同時(shí)，騰盛博藥的合作伙伴Vir Biotechnology也公布了其siRNA直接抗病毒藥物 VIR-2218（BRII-835）的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。盡管VIR-2218（BRII-835）單藥治療無法實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除，但是VIR-2218（BRII-835）聯(lián)合長效干擾素治療，有8%（3/37）的患者觀察到持續(xù)的乙肝表面抗原消失，即功能性治愈。

　　ASC22和VIR-2218(BRII-835)作用機(jī)制的區(qū)別

　　ASC22和VIR-2218 (BRII-835)是作用機(jī)制截然不同的兩種藥物。ASC22是免疫調(diào)節(jié)劑，通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，清除乙肝表面抗原。VIR-2218（BRII-835）屬于直接抗病毒siRNA藥物, 通過直接抑制病毒復(fù)制，繼而清除乙肝表面抗原。從2021美國肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)公布的數(shù)據(jù)看來，VIR-2218（BRII-835）以及其它siRNA藥物單藥治療雖然可以大幅降低乙肝表面抗原，但無法實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除，且后續(xù)有乙肝表面抗原反彈現(xiàn)象。作為免疫調(diào)節(jié)劑的ASC22顯示在基線乙肝表面抗原較低的患者中實(shí)現(xiàn)了乙肝表面抗原清除，且停藥后沒有出現(xiàn)乙肝表面抗原反彈現(xiàn)象。這一差異獲得了廣泛的關(guān)注，激發(fā)了業(yè)內(nèi)專家探索下一步乙肝功能性治愈的研究方向及潛在的聯(lián)合療法。

　　不同作用機(jī)制的聯(lián)合療法

　　直接抗病毒siRNA藥物可以大幅降低乙肝表面抗原至較低水平，免疫調(diào)節(jié)劑展現(xiàn)了在基線乙肝表面抗原較低的患者中實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除的能力。直接抗病毒siRNA藥物加上免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合療法有望成為實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈的最佳選擇。簡言之，直接抗病毒siRNA藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，既可以大幅降低乙肝表面抗原，也能完成最后一公里的乙肝表面抗原清除。

　　長效干擾素是一種免疫調(diào)節(jié)劑。本次美國肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，VIR-2218（BRII-835）在單獨(dú)用藥時(shí)雖然無法清除乙肝表面抗原，但聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑長效干擾素治療時(shí)，8%患者實(shí)現(xiàn)了乙肝表面抗原清除。這些數(shù)據(jù)為直接抗病毒siRNA藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈提供了有力證據(jù)。筆者以為，ASC22作為新型 first-in-class的免疫調(diào)節(jié)劑，除了比長效干擾素有更好的安全性外，聯(lián)合直接抗病毒siRNA藥物也應(yīng)該有更好的療效。筆者同時(shí)關(guān)注到一件有趣的事情，派羅欣是全球最好的長效干擾素，歌禮擁有其中國區(qū)獨(dú)家推廣權(quán)益。

　　實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈是醫(yī)學(xué)界的終極目標(biāo)，歌禮制藥的ASC22和騰盛博藥的BRII-835，目前都處于II期臨床階段，很快將進(jìn)入III期臨床，讓我們離這個(gè)終極目標(biāo)又近了一大步。同時(shí)，市場化的時(shí)間表，相信很快會(huì)被提上日程。筆者大膽設(shè)想一下，如果ASC22能聯(lián)合BRII-835組成聯(lián)合治療方案，那將會(huì)是多么硬核的中國組合！

　　患者數(shù)量龐大，商業(yè)化前景光明

　　慢性乙肝（慢性乙型病毒性肝炎，Chronic Hepatitis B）這種多年來威脅人類肝臟安全的傳染性疾病，一直位居我國法定傳染病的發(fā)病率前三位。然而，目前沒有一種上市的藥物可以徹底地治愈這一疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性乙肝患者全球約為3億人，而中國約在8400萬人左右, 且每年新增100萬感染者。在此筆者無法替公司做詳盡的財(cái)務(wù)預(yù)測，假設(shè)中國有2000萬患者尋求乙肝功能性治愈，人均1萬元人民幣的治療方案價(jià)格，市場規(guī)模巨大。美國的慢性乙型肝炎患者約200萬人，假設(shè)人均2萬美元的治療方案價(jià)格，市場規(guī)模基本與中國相當(dāng)。

　　據(jù)騰盛博藥的對外新聞發(fā)布，公司于2020年從Vir Biotechnology公司獲得了BRII-835的大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。據(jù)歌禮制藥近期公告，歌禮制藥與蘇州康寧杰瑞簽署ASC22在大中華區(qū)以外治療包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病毒性疾病的全球獨(dú)家開發(fā)協(xié)議。這是繼2019年歌禮制藥從康寧杰瑞獲得ASC22大中華區(qū)的權(quán)益后，與康寧杰瑞的再次攜手。至此，歌禮制藥獲得了ASC22全球范圍內(nèi)針對所有病毒性疾病的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。筆者認(rèn)為，歌禮制藥應(yīng)盡快推動(dòng)全球包括大中華地區(qū)的研發(fā)合作。

　　結(jié)束語

　　歌禮制藥和騰盛博藥，為全球乙肝功能性治愈領(lǐng)域做出了突出的貢獻(xiàn)，可謂中國之光。我們共同期望這兩家企業(yè)，在不久的將來給我們帶來更多的驚喜！