2021年6月11日，百濟神州（06160）公布了其BTK抑制劑百悅澤(澤布替尼)頭對頭伊布替尼的重磅3期研究的期中分析的具體數(shù)據(jù)，這一研究數(shù)據(jù)入選了當天的EHA 2021大會主席研討會、線上新聞發(fā)布會的口頭報告。百濟神州在隨后的投資者電話會中分享了該研究的具體信息，會議紀要分享如下。

　　Peter Hillmen博士(英國利茲大學實驗血液學教授，醫(yī)學博士，ALPINE臨床試驗的研究者)：

　　慢性淋巴細胞白血病的主要治療格局，由于伊布替尼這樣的BTK抑制劑出現(xiàn)而得到很大的改變。我們知道百悅澤是一個非常強效的新型BTK抑制劑，它能夠最大化BTK的占有率，并且能減少脫靶效應?？茖W家設計百悅澤這款藥物的理念，是它能夠通過更高的選擇性，減少第一代BTK抑制劑由于脫靶效應帶來的相關毒性。同時，由于PK特性的改善，也能夠改善患者治療的有效性和預后效果。

　　從百悅澤和伊布替尼相關的藥代動力學特性，大家可以看到，百悅澤即使是在血液和淋巴組織中的濃度也是更高的，證明它有更強效的抑制性。

　　在ALPINE這項針對復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的研究中，總共入組了652例患者，這些患者既往接受過至少一線的全身性治療。

　　研究的主要終點，是客觀緩解率ORR(定義為部分緩解+完全緩解)、由研究者評估的非劣效性、優(yōu)效性，而次要終點包括任何級別的房顫，DOR、PFS、OS，治療失敗時間。而我們預先計劃的期中分析，包括415例隨機患者入組之后12個月截至的數(shù)據(jù)，分析也是基于這415例患者。

　　這張片子介紹我們的患者分布，在百悅澤組中位隨訪時間大約是15.3個月，伊布替尼組是15.4個月。在百悅澤組有87%的患者仍在接受治療，而伊布替尼組的患者有75%仍在接受治療?？梢钥吹?，我們的患者的治療基線分布是相對比較平均的。

　　就ORR來說，78%接受百悅澤治療患者達到了緩解，而伊布替尼組有62.5%患者取得了緩解，這個數(shù)據(jù)也是有利于百悅澤的。而就伴有淋巴細胞增多的部分緩解(PR-L)的患者而言，百悅澤組的比例是88%，而伊布替尼是81%。對于染色體17p缺失del(17p-)的難治患者中，百悅澤組的ORR是83%，伊布替尼組為53.8%。而IRC評估的ORR也是有利于百悅澤的，是76.3%對比64.4%?？梢钥吹娇傮w來說數(shù)據(jù)是有利于百悅澤的。

　　一個關鍵的次要終點是無進展生存率，12個月時的無進展生存概率，百悅澤是94.9%，伊布替尼是84%，P值為0.0007?？偵媛实臄?shù)據(jù)還較為早期，目前取得的總生存率，兩組之間的差異并不是特別大，12個月時的OS百悅澤為97%，伊布替尼為92%。

　　安全性評估方面來說，導致治療終止的不良事件AE在百悅澤組是7.8%，而伊布替尼組是13%。兩組中所有級別發(fā)生率大于10%的事件，也就是最常見的AE，伊布替尼組要略高于百悅澤組。

　　需要注意的是，兩組患者在心血管事件方面的差別較大，特別是在伊布替尼組觀察到較高的不良事件發(fā)生率，房顫/房撲，這是一個主要的需要特別關注的不良事件，在伊布替尼組中，這一事件發(fā)生率明顯較高，為伊布替尼10.1%對比澤布替尼2.5%。

　　總體來說，在這項ALPINE 3期隨機試驗的分析結果表明了，研究者評估的ORR優(yōu)效性以及PFS的改善，以及房顫/房撲風險的降低。當然這些數(shù)據(jù)也支持了更高選擇性靶向性的BTK抑制劑能夠獲得更完全更持久的BTK抑制效果，從而改善有效性和安全性的結局。

　　Jennifer Brown博士(哈佛醫(yī)學院-丹娜法伯癌癥研究院教授，國際CLL領域專家，ALPINE研究的指導委員會成員)：

　　伊布替尼是第一代BTK抑制劑，它的確帶來了不同的治療效果。在過去的多個研究中，我們觀察到伊布替尼帶來了有效的治療方案，但是同時，有相當比例的患者由于不良事件退出了治療，所以我們需要繼續(xù)研究優(yōu)化的的BTK抑制劑，來治療這一疾病。

　　在一項伊布替尼真實世界的回顧性分析當中，我們看到在全線CLL患者當中，有發(fā)生了關節(jié)痛、房顫和皮疹，而在復發(fā)難治的CLL當中，有患者發(fā)生房顫、感染、感染性肺炎、出血和腹瀉，所以可能許多患者由于副作用，無法真正從伊布替尼當中獲益。隨著治療時間的延長，心血管毒性的發(fā)生也在增加。在伊布替尼研究當中，心血管毒性常常是發(fā)生的。在WHO VigiBase這項研究中，報告了和心血管毒性相關的藥物不良反應。大家看到，不僅是關于房顫/房撲，有五大類型的不良事件都有發(fā)生。

　　在這樣的背景下，我們就會非常關注新一代BTK抑制劑，也就是澤布替尼，也就是我們今天在這里呈現(xiàn)出來的，它很強效，也有更好的選擇性，而且也能夠減少伊布替尼的脫靶效應，因為它更專一地抑制BTK，而對EGFR等其它靶點的抑制都是更低的。

　　即便是之前已經(jīng)公布的研究數(shù)據(jù)，也顯示出了澤布替尼的優(yōu)效，包括ASPEN研究，也是對比伊布替尼的一項頭對頭研究，在這項隨機對照研究當中，在中位隨訪時間為19.4個月時，數(shù)據(jù)看到，伊布替尼有15%的患者發(fā)生房顫，澤布替尼只有2%的患者。而肺炎的發(fā)生率是伊布替尼12%，對比澤布替尼2%。

　　接下來還有一項SEQUOIA研究，也是一項隨機對照研究，這里重點講講隊列2，也就是染色體17P缺失的難治患者，這個隊列的患者一共有109例患者入組，分為前線和復發(fā)難治的患者，接受了BTK抑制劑研究的治療。我們在大會上公布了18個月的PFS，以及總生存率是95.4%，在這個高風險的患者當中，澤布替尼是能夠被良好耐受的。

　　這次ALPINE研究的期中分析數(shù)據(jù)中，由于不良事件(AE)停藥的患者是澤布替尼11%對比伊布替尼24%，當然這是所有停藥的患者，所以澤布替尼組的停藥事件減少了大約一半。由于AE而停藥的患者，澤布替尼組也是更少的。發(fā)生房顫的患者也是更低的，澤布替尼組僅有2.5%。

　　我們也感興趣這樣的數(shù)據(jù)能轉化成什么樣PFS的結果，當前12個月的PFS數(shù)據(jù)中，澤布替尼組有95%，而伊布替尼組84%，描述性p=0.0007，顯示了澤布替尼的優(yōu)效性。目前澤布替尼組的總生存率也已經(jīng)顯示了優(yōu)勢?？傮w上，ALPINE以及之前的研究都顯示出，澤布替尼的耐受性是更好的，而且也支持在療效上，比起其他的BTK抑制劑有改善，特別是對染色體17p缺失的患者，有更好的表現(xiàn)。我們也期待在更多隨訪時間當中收集更多有利數(shù)據(jù)，謝謝!

　　黃蔚娟博士(百濟神州血液首席醫(yī)學官)

　　大家可以看到剛才展示的數(shù)據(jù)，ALPINE試驗目前取得了優(yōu)效性的期中分析結果。澤布替尼是公司旗下覆蓋面最廣泛的研發(fā)項目之一，目前的研究涵蓋了十多種適應癥，這張PPT上可以看到，覆蓋了多種B細胞惡性腫瘤，而我們當前的研究已經(jīng)涵蓋了十多個國家，入組了3100多名患者。

　　在展示更多數(shù)據(jù)前，我想展示一張BTK抑制劑的PK數(shù)據(jù)，我們的臨床前假設是最大化地實現(xiàn)對BTK的抑制是重要的，因為惡性腫瘤細胞會不斷地產生BTK蛋白，我們認為選擇性和暴露性的優(yōu)勢，能夠帶來臨床上的優(yōu)勢，對于患者的疾病緩解以及安全性、耐受性上，都能帶來改善。

　　澤布替尼展現(xiàn)了更高的選擇性，而且在整個給藥期間，血漿濃度都很高。在這張PPT上可以看到，澤布替尼的體內暴露量更高，雖然在不同的研究間做對比會有一定的限制性，但是我們相比阿卡拉替尼，這個明顯更高。暴露性更高是重要的，因為藥物可以滲透到更多的器官，比如說淋巴結中。

　　剛才兩位博士報道的嚴重心臟相關的副作用，基于期中分析，大家可以看到伊布替尼和澤布替尼在房顫/房撲率方面的表現(xiàn)有所差異，而且在數(shù)據(jù)上是有顯著差異。即使隨訪時間不同，我們也看到這樣的差異性都是很一致的，而且有望隨著時間的延長而持續(xù)。ALPINE是第二項針對伊布替尼的頭對頭研究，它也是唯一的在頭對頭中顯示了在緩解率上有優(yōu)效性的研究，延長了PFS，OS的趨勢也更好。這和MCL研究產生更多的臨床數(shù)據(jù)，以及區(qū)域性淋巴瘤更高的總緩解率，觀察到是一致的。

　　我們廣泛的臨床項目也支持了我們能夠在全球提交30多項相關上市申請，無論是在套細胞淋巴瘤，還是在WM上。下一步我們也會就這些研究數(shù)據(jù)，進一步和監(jiān)管機構討論。針對伊布替尼展開的頭對頭研究，可以進一步驗證我們的百悅澤很有潛力成為同類最佳藥物。

　　歐雷強先生，John V. Oyler(百濟神州創(chuàng)始人、董事長兼CEO)

　　我是百濟神州的CEO歐雷強，最后想跟大家談一談我的看法。首先我們今天很榮幸能夠與大家分享這些數(shù)據(jù)，我相信這是公司迄今為止最重要的數(shù)據(jù)之一。我們都對結果感到驚喜，它和我們公布的其他百悅澤的廣泛臨床試驗的數(shù)據(jù)是一致的，這也讓我們進一步證明了自己的假設，證明了我們的這款BTK抑制劑，而且能夠幫助患者更好地戰(zhàn)勝癌癥。ALPINE的數(shù)據(jù)在第一年就比較成熟了，就已經(jīng)展現(xiàn)出了非常好的研究數(shù)據(jù)，它是一項非常獨特的試驗，不論在安全性，還是有效性方面來說。百悅澤及其臨床研究項目增強了我們的信心，它們是證明了我們的BTK是非常獨特的。

　　目前百悅澤是唯一一項與伊布替尼在兩項適應癥中開展頭對頭研究的BTK、唯一在WM和MZL適應癥中遞交了申請的新型BTK抑制劑。同時，盡管它很有效，但是它的價格同樣很有優(yōu)勢，并沒有因為它是一款很優(yōu)秀的藥物，而給患者帶來更昂貴的治療成本。

　　新型BTK抑制劑已經(jīng)逐漸在從伊布替尼手中搶占市場份額，這就是事實。臨床數(shù)據(jù)支持了我們的觀點，我們也會不斷地往前推進這些研究，我們也相信長久的有效性與安全性數(shù)據(jù)，能夠不斷地增強這一趨勢。

　　目前我們的百悅澤已經(jīng)在全世界范圍內開展了廣泛的臨床開發(fā)項目，在世界上多個國家和地區(qū)開展臨床試驗，覆蓋多項適應癥。目前它已經(jīng)覆蓋了歐盟以及中美兩國以外的20多個國家，遞交了30多項申請，所以我們的確是盡我們所能，去擴展在世界上的影響力和足跡。但是我們不會止步于此，百悅澤對我們來說是一個基礎，我們還有其他許多潛在的同類最佳藥物，比如說Bcl-2抑制劑，我們在今年早些時候的會議上已經(jīng)公布過。我對我們的百悅澤非常有信心，目前我們已經(jīng)進行了兩項頭對頭研究，在這兩項研究中，我們甚至選擇了非常難治的患者，我們想知道伊布替尼到底在哪里表現(xiàn)得不夠好。不僅僅是在染色體17P缺失的患者當中，我們希望能夠盡可能地開發(fā)臨床項目和臨床試驗。

　　總體來說，我想強調以下幾點。首先，我們相信我們的數(shù)據(jù)支持百悅澤能夠成為同類最佳的BTK抑制劑。其次，我們在多項適應癥當中開發(fā)百悅澤，即便有一些適應癥是過去已有的BTK所無法治療的，我們會不斷地擴展在全世界范圍內對這款BTK抑制劑的開發(fā)。此外，百濟神州的商業(yè)化產品組合是非常強勁的，目前已經(jīng)有7款獲批產品，5項已經(jīng)遞交申請。

　　百濟神州會不斷踐行自己的使命，將更多的創(chuàng)新好藥以更可負擔的價格，送到給全世界患者當中。在這里，我還要感謝我們今天的嘉賓和講者，感謝大家的時間和關注。

　　(結束)