一場突如其來的新冠疫情，讓mRNA技術(shù)火得過了頭，在新冠疫苗領(lǐng)域完成了自己的商業(yè)化首秀。

　　憑借mRNA新冠疫苗，多家相關(guān)公司在2021年瘋狂吸金。財(cái)報(bào)顯示，短短6個(gè)月內(nèi)，輝瑞mRNA新冠疫苗營收達(dá)到113億美元，Moderna營收達(dá)到59億美元，總計(jì)172美元，約合1112億元人民幣。

　　這個(gè)數(shù)字有多瘋狂？要知道，疫情前的全球疫苗市場，銷售額高居榜首的是輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗，2020年全年的銷售額也才剛剛達(dá)到58億美元，甚至不及mRNA新冠疫苗一個(gè)季度的收入。

　　而在大規(guī)模的臨床應(yīng)用中，相比傳統(tǒng)技術(shù)路線的疫苗，mRNA疫苗表現(xiàn)出了高有效率、易于制備等特點(diǎn)，這讓mRNA技術(shù)走入大眾視野。

　　實(shí)際上，不僅限于傳染病領(lǐng)域，mRNA技術(shù)在腫瘤、罕見病、細(xì)胞修復(fù)等領(lǐng)域，也都大有可為，甚至將帶來顛覆性的變化。具體來看各家公司在研項(xiàng)目的布局，波士頓咨詢公司謝雯等發(fā)表的文章顯示，截至2021年7月，31家mRNA公司的180個(gè)在研產(chǎn)品中，76個(gè)為預(yù)防性疫苗，其中新冠疫苗22個(gè)，其他感染疾病疫苗40個(gè)；32個(gè)為治療性疫苗，其中21個(gè)為腫瘤疫苗（16個(gè)單一癌種疫苗，5個(gè)個(gè)性化腫瘤疫苗）；72個(gè)為治療性藥物，其中13個(gè)治療癌癥，20個(gè)治療罕見病，17個(gè)治療呼吸系統(tǒng)疾病。

　　據(jù)上述文章預(yù)計(jì)，到2035年，mRNA市場規(guī)模會(huì)攀升到230億美元，新冠疫苗的比例下降到22%，其他感染性疾病mRNA疫苗比例占到30%，治療性疫苗比例32%，治療性藥物比例16%。

　　在此背景下，國內(nèi)掌握mRNA技術(shù)的初創(chuàng)公司如嘉晨西海、艾博生物、斯微生物、麗凡達(dá)生物、藍(lán)鵲生物等，迎來了資本的猛烈追逐。一方面不斷獲得融資，估值達(dá)到數(shù)十億美元；另一方面，也接連與各大疫苗廠商、生物藥企達(dá)成合作。

　　其中，被媒體津津樂道的一家典型公司便是嘉晨西海，其成立在2019年，恰好趕上新冠疫情的風(fēng)口，在短短一年內(nèi)，先后與天境生物、康泰生物（300601）、【君實(shí)生物(688180)、股吧】、歐林生物達(dá)成合作，開發(fā)mRNA藥物與疫苗，被譽(yù)為圈內(nèi)“海王”。

　　相比其他公司，嘉晨西海的優(yōu)勢在于掌握mRNA自復(fù)制技術(shù)。目前用于藥物及疫苗制備的mRNA分為非復(fù)制型與自復(fù)制型兩類，前者分子較小，結(jié)構(gòu)相對簡單，研發(fā)設(shè)計(jì)相對容易，但是對遞送系統(tǒng)要求更高；后者可以在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，起效劑量相對較低，抗原表達(dá)的持續(xù)時(shí)間可能更長。

　　9月16日，《華夏時(shí)報(bào)》記者采訪到嘉晨西海聯(lián)合創(chuàng)始人、CTO郭志軍，請他講述了mRNA技術(shù)的優(yōu)勢及其核心壁壘、應(yīng)用前景等。

　　以下為訪談內(nèi)容：

　　《華夏時(shí)報(bào)》：mRNA技術(shù)的優(yōu)勢在哪里？為何藥企與疫苗廠商都愿意與掌握mRNA技術(shù)的公司合作？

　　郭志軍：mRNA技術(shù)有個(gè)特性，如果知道一個(gè)藥物目標(biāo)蛋白的基因序列的話，就能夠編碼所有的目標(biāo)蛋白物。

　　以前，疫苗或者一些治療性藥物必須通過體外擴(kuò)增病毒，或者通過一些載體，在細(xì)胞上表達(dá)，以獲得這些蛋白，再經(jīng)過純化，最后才能得到這些蛋白。所以藥企如果要表達(dá)一個(gè)目標(biāo)蛋白物，需要大規(guī)模的投資、大量累積基礎(chǔ)技術(shù)，比如發(fā)酵培養(yǎng)、建立細(xì)胞庫、建立病毒種子庫，還需要掌握純化技術(shù)，保證產(chǎn)品純度。

　　但mRNA在體外合成相對容易，然后通過一個(gè)遞送載體，把它遞送到患者的體內(nèi)，再利用患者的體內(nèi)細(xì)胞作為表達(dá)系統(tǒng)，這樣就省去了上述那些過程，在體內(nèi)直接就變成了目標(biāo)蛋白物，純度很高，而且具有完整的免疫活性。

　　所以說mRNA是一個(gè)顛覆性的技術(shù)，便捷性和可拓展性都很強(qiáng)。舉個(gè)新冠疫苗的例子，2020年，滅活疫苗廠商科興中維從獲得武漢的毒株開始，要經(jīng)過分離病毒、純化、篩選出候選病毒、建庫等流程，前后花了大概幾個(gè)月做出疫苗。但是像BioNTech和Moderna這樣的mRNA疫苗廠商，只用了一個(gè)多月的時(shí)間，就做出了候選疫苗。嘉晨西海從獲得毒株的基因序列到做出疫苗，總共也只花了30多天的時(shí)間。

　　基于上述原因，mRNA技術(shù)得到了很多制藥公司的青睞。比如BioNTech，就與輝瑞、基因泰克、賽諾菲、再生元等藥企巨頭都有合作。嘉晨西海也先后與天境生物、君實(shí)生物、【歐林生物(688319)、股吧】基于不同的應(yīng)用方向，建立了緊密的合作關(guān)系。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：嘉晨西海為什么會(huì)選擇與那么多企業(yè)達(dá)成合作？

　　郭志軍：如果要做人用傳統(tǒng)傳染病疫苗，投資會(huì)很大，需要大量的廠房、大量的設(shè)備。

　　我們一直希望的是，公司作為平臺(tái)技術(shù)公司，發(fā)揮自己的強(qiáng)項(xiàng)，保持強(qiáng)大的創(chuàng)新能力。所以在資源分配上面，合作伙伴往往有各種資源，比如有現(xiàn)成的廠房、現(xiàn)成的質(zhì)量體系，然后我們有創(chuàng)新的能力，有平臺(tái)技術(shù)，雙方優(yōu)勢放在一起的話，開發(fā)一個(gè)產(chǎn)品的速度就會(huì)更快。

　　但是重點(diǎn)的腫瘤項(xiàng)目我們還是會(huì)自己來做，因?yàn)橹委熜缘乃幬锵啾葌鹘y(tǒng)傳染病疫苗，硬件投入較小，年產(chǎn)量也不會(huì)太大，這樣有利于確保公司核心業(yè)務(wù)的長遠(yuǎn)規(guī)劃和發(fā)展。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：聚焦腫瘤領(lǐng)域，mRNA技術(shù)將為腫瘤治療帶來哪些新的變化？

　　郭志軍：很長一段時(shí)間，各種各樣的腫瘤治療藥物相繼問世，比如PD-1、CAR-T等。但是患者使用這些藥物之前，都需要進(jìn)行基因檢測，有相對應(yīng)的靶點(diǎn)，治療效果才會(huì)好。以實(shí)體瘤治療為例，因?yàn)榱鲶w外面有包裹，藥物很難進(jìn)入到腫瘤里面，所以這些藥物才要尋找一些特別的靶點(diǎn)，讓藥物定向到腫瘤上，起到治療效果。這就造成了治療的總體有效性并不是特別高。

　　mRNA技術(shù)是用脂質(zhì)體來進(jìn)行體內(nèi)遞送與合成，能有多種路徑實(shí)現(xiàn)靶向性，比如通過一些物理的或者是生物修飾的改變，就可以靶向到特定的器官，把mRNA藥物帶到腫瘤的部位，產(chǎn)生更好的治療效果。如果最簡單的采用瘤內(nèi)注射對實(shí)體瘤的治療，基本上可以不分瘤種的，只要能夠進(jìn)行瘤類注射，治療效果都會(huì)相當(dāng)優(yōu)異，且機(jī)體的免疫系統(tǒng)被激活后，甚至還會(huì)防止腫瘤的復(fù)發(fā)。

　　再細(xì)化來講，mRNA平臺(tái)技術(shù)又可以分為自復(fù)制mRNA與非復(fù)制mRNA兩種，其中自復(fù)制技術(shù)去做腫瘤治療藥物，會(huì)有更多的優(yōu)點(diǎn)：一是使用劑量小，因?yàn)樗诨颊唧w內(nèi)有一個(gè)自我復(fù)制的過程。患者重復(fù)用藥的次數(shù)可以變得更少，副作用也小，同時(shí)劑量小也使得藥企成本有更好的控制；二是可以充分激活機(jī)體細(xì)胞免疫，有效地激活T細(xì)胞的免疫，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境，達(dá)到更好的治療效果。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：除了腫瘤和傳染病，mRNA技術(shù)還有哪些應(yīng)用領(lǐng)域？

　　郭志軍：還有細(xì)胞層面的修復(fù)，來表達(dá)一些修復(fù)因子。比如像肺部的纖維化，像醫(yī)美方面的一些應(yīng)用，像罕見病治療。以罕見病治療為例，部分罕見病病因是患者體內(nèi)缺乏某種酶，可以利用mRNA技術(shù)幫助患者表達(dá)酶，定期給藥，就能達(dá)到治療的作用。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：新冠疫苗是mRNA技術(shù)首款成功商業(yè)化的產(chǎn)品，在腫瘤等其他領(lǐng)域，mRNA產(chǎn)品要想成熟問世，預(yù)計(jì)還需要多久？

　　郭志軍：按照BioNTech和Moderna的在研管線來看，有些產(chǎn)品已經(jīng)處于二期或者三期臨床的階段。如果沒有新冠疫情的推動(dòng)，我們預(yù)計(jì)2到5年也會(huì)有不少mRNA的產(chǎn)品開始上市。

　　其實(shí)，新冠疫苗是很特殊的一個(gè)產(chǎn)品，不管是國內(nèi)還是國外，它上市的速度都很快。但是對其他產(chǎn)品來說，還是要遵循一個(gè)安全和有效的完整評價(jià)體系，而不是說這個(gè)技術(shù)平臺(tái)在新冠疫苗上的應(yīng)用，就認(rèn)為其他的mRNA產(chǎn)品是不是也能夠特批上市。在這點(diǎn)上，我們更加要遵循科學(xué)的評價(jià)體系，完善產(chǎn)品的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，這樣藥物上市后才有望真正成為顛覆性的產(chǎn)品，比如應(yīng)用到此前一些很難控制或治療的腫瘤等疾病。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：現(xiàn)在mRNA技術(shù)的成本怎么樣？

　　郭志軍：不能去單純地說mRNA技術(shù)平臺(tái)的成本是高是低，要比較各家公司工藝的特點(diǎn)與技術(shù)的特點(diǎn)。

　　一是要看公司的工藝水平，工藝產(chǎn)率越高，損失越少；產(chǎn)品質(zhì)量越好，這樣攤下來的成本就低。二是要看產(chǎn)品的使用劑量。就像剛才講的非復(fù)制的平臺(tái)與自復(fù)制的平臺(tái)，后者在體內(nèi)會(huì)持續(xù)表達(dá)，使用劑量就小，這樣也會(huì)有成本優(yōu)勢。

　　舉個(gè)例子，假設(shè)一批次生產(chǎn)了200微克的mRNA，如果是非復(fù)制的平臺(tái)，可能每一劑需要50微克，只能生產(chǎn)4支疫苗，如果是自復(fù)制的平臺(tái)，可能每一劑只需要10微克，就可以生產(chǎn)20支疫苗。這樣的話，同樣一批次可以生產(chǎn)越多的疫苗，成本自然就降了很多了。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：現(xiàn)在國內(nèi)與國外mRNA技術(shù)的差距有多大？各家公司獨(dú)特的技術(shù)壁壘和核心優(yōu)勢體現(xiàn)在哪些方面？

　　郭志軍：mRNA其實(shí)不是一個(gè)完全嶄新的技術(shù)，國外最早可能在2008-2009年就已經(jīng)有了積累。但同時(shí)技術(shù)也有很大的提升空間，因?yàn)闊o論是在序列設(shè)計(jì)還是在工藝開發(fā)上，還有很大的空間。

　　目前國外的公司，比如BioNTech和Moderna早探索了幾年，在產(chǎn)品的布局、基本技術(shù)上的開發(fā)都有先發(fā)優(yōu)勢，但他們的經(jīng)驗(yàn)讓我們這些國內(nèi)的公司能避免走一些彎路，能明確mRNA技術(shù)未來應(yīng)用的大方向在哪里，比如腫瘤治療、細(xì)胞修復(fù)、人用傳染病疫苗這些方向都有很好的應(yīng)用前景。對于具體的賽道，國內(nèi)各家公司還是會(huì)結(jié)合自家公司的優(yōu)勢，對自家平臺(tái)技術(shù)的理解，去進(jìn)行差異化布局。

　　比如嘉晨西海，我們的一大特點(diǎn)是自復(fù)制與非復(fù)制技術(shù)都兼顧，并且我們在CMC（生產(chǎn)工藝開發(fā)、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究等藥學(xué)研究）這方面的經(jīng)驗(yàn)是很領(lǐng)先的。從早期到后期開發(fā)，從很小的規(guī)模到很大的規(guī)模，我們的工藝開發(fā)一直遵循一條原則，就是這個(gè)工藝是可被線性放大的，可以商業(yè)化、規(guī)模化。同時(shí)因?yàn)橥瑫r(shí)擁有自復(fù)制和非自復(fù)制兩個(gè)平臺(tái)，這樣產(chǎn)品管線的設(shè)計(jì)上具有更大的靈活性，產(chǎn)品管線會(huì)更多樣化。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：mRNA技術(shù)的核心壁壘在于序列設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)。嘉晨西海在序列設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)方面積累如何，是否建立起了專利保護(hù)壁壘？

　　郭志軍：整個(gè)mRNA平臺(tái)技術(shù)基于兩個(gè)點(diǎn)，一個(gè)是mRNA的制備，另外一個(gè)就是遞送系統(tǒng)。好的序列設(shè)計(jì)和不好的序列設(shè)計(jì)最直觀的差別是：把一個(gè)脂質(zhì)體遞送到體內(nèi)之后，它的表達(dá)效率高還是低？同樣遞送10微克的mRNA到體內(nèi)，可能有一家公司它可以表達(dá)出10個(gè)微克的蛋白，另外一家可能就只有2個(gè)微克的蛋白。以mRNA新冠疫苗為例，每家的劑量都是不一樣的，Moderna是100微克/人用劑量，BioNTech是30微克/人用劑量，盡管劑量相差較多，這兩款新冠疫苗的總體有效率幾乎是差不多的。

　　而好的遞送系統(tǒng)，除了要保證很好的遞送效果，還必須有很好的釋放效果，如果你的脂質(zhì)體很穩(wěn)固，代謝速度慢，就會(huì)給患者帶來不好的副反應(yīng)。

　　目前，國外的mRNA主要公司在相關(guān)領(lǐng)域的專利布局是比較完善的。其實(shí)在行業(yè)內(nèi)，基本上每家公司都會(huì)遇到專利壁壘的問題，所以各家都需要有自己的專利儲(chǔ)備。嘉晨西海主要是在mRNA的序列設(shè)計(jì)優(yōu)化、遞送載體篩選，還有制劑的配方和篩選上面投入了大量的精力，基于這些我們也公開申請了很多專利，覆蓋編碼的mRNA、脂質(zhì)體、制劑這些方面。

　　《華夏時(shí)報(bào)》：怎樣看待現(xiàn)在國內(nèi)資本對于mRNA技術(shù)的瘋狂追逐？

　　郭志軍：mRNA新冠疫苗的出現(xiàn)造就了一個(gè)熱度。以前，人用傳統(tǒng)傳染病疫苗最大的品種是13價(jià)肺炎疫苗，一年銷售額大概是50多億美金。但是新冠疫苗一年銷售額可以達(dá)到400億美金，這簡直是不可思議的。

　　因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)品的出現(xiàn)，大家看到mRNA技術(shù)竟然有這么多的優(yōu)勢、這么大的市場前景，必然有很多資本就想入局了，也有很多資本覺得新冠疫情可能短時(shí)間內(nèi)也不會(huì)過去，畢竟變異株的挑戰(zhàn)是很現(xiàn)實(shí)的，而且未來也許還會(huì)出現(xiàn)其他的冠狀病毒的疫情傳播。

　　但是我認(rèn)為資本還是需要冷靜的，因?yàn)樾鹿谝呙鐚?shí)在是太特殊的一個(gè)產(chǎn)品了。嘉晨西海在這上面還是比較冷靜的，更希望扎實(shí)做好自己的基礎(chǔ)，比如CMC的工藝開發(fā)，包括mRNA序列設(shè)計(jì)的優(yōu)化，脂質(zhì)體的多方面的開發(fā)。

　　以脂質(zhì)體的開發(fā)為例，脂質(zhì)體有很多種――肌肉注射的，靜脈注射的，靶向型的，它們再結(jié)合不同的目標(biāo)物，就會(huì)有組合出很多不同的應(yīng)用。這種劑型創(chuàng)新，可能將原來的1個(gè)產(chǎn)品，變成5個(gè)或者6個(gè)產(chǎn)品，為公司帶來無限的可能性。