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　　早期，野蠻生長的細(xì)胞治療賽道

　　2017年是全球首款CAR-T實現(xiàn)商業(yè)化的里程碑一年，同時也象征著國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展的開端。國內(nèi)，復(fù)星凱特、藥明巨諾在17年正式引進(jìn)兩款CAR-T大中華地區(qū)權(quán)益；這一年，傳奇生物在ASCO 會議上用一組ORR=100%的臨床數(shù)據(jù)震驚四座，也在年底與強(qiáng)生達(dá)成授權(quán)合作；CDE也在這一年承辦了國內(nèi)首批CD19 CAR-T細(xì)胞療法的臨床申請（銀河生物、恒潤達(dá)生、傳奇生物）。

　　2018年，國內(nèi)細(xì)胞治療融資也進(jìn)入井噴之年，在熱錢的追捧下，國內(nèi)的CAR-T企業(yè)如雨后春筍般在醫(yī)藥業(yè)內(nèi)曝光。

　　 　　2021年，復(fù)星凱特、藥明巨諾兩款CAR-T細(xì)胞療法相繼獲批上市，開啟國內(nèi)細(xì)胞治療的商業(yè)化元年。但似乎也是一個時代落寞的開端：由于國內(nèi)支付條件限制，兩款先發(fā)的“天價”細(xì)胞療法市場表現(xiàn)平平，先行者以身證明國內(nèi)細(xì)胞治療商業(yè)化的不易。有限的市場外加無差異化的競爭，一眾跟跑的CD19 CAR-T項目還未見光就已默認(rèn)被判了死刑。前幾年被熱捧的細(xì)胞治療賽道，在“同質(zhì)化競爭”、“商業(yè)化前景堪憂”的負(fù)面與質(zhì)疑聲中被蒙上一層陰霾。外加二級市場寒氣傳導(dǎo)至一級市場，融資窗口收緊，讓曾站在風(fēng)口上細(xì)胞治療企業(yè)如今搖搖欲墜。

　　早期資本過熱導(dǎo)致一級市場估值過高，恒潤達(dá)生是其中一個案例，公司在21年4月完成C輪融資投后估值42.7億元，今年11月計劃科創(chuàng)板上市募資25.39億元人民幣。反觀臨床管線相似的藥明巨諾，上市兩年市值由首日82.76億港元跌到如今不足20億港元，恒潤達(dá)生上市后的處境可想而知。更令人擔(dān)憂的是，恒潤達(dá)生22年H1期末現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物僅有6647萬元，而公司在21年、22年H1研發(fā)投入分別為1.6億元、9964萬，現(xiàn)金流嚴(yán)重短缺。創(chuàng)新藥研發(fā)本就是“燒錢”游戲，在沒看到結(jié)果之前只能不斷加碼，恒潤達(dá)生再融資輸血刻不容緩。這何嘗不是生物醫(yī)藥市場寒冬下，國內(nèi)許多創(chuàng)新藥企現(xiàn)狀的折射。

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　　內(nèi)卷，國產(chǎn)細(xì)胞治療成長中的煩惱

　　今年10月，復(fù)旦大學(xué)邵黎明教授在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了一篇分析中國醫(yī)藥(16.430, -0.24, -1.44%)行業(yè)創(chuàng)新的文章。在被問到如何看待現(xiàn)如今醫(yī)藥行業(yè)中創(chuàng)新同質(zhì)化，“內(nèi)卷”的現(xiàn)象時，邵教授說到“創(chuàng)新同質(zhì)化也好，內(nèi)卷也好，更多其實是“成長過程中的煩惱”，畢竟我們醫(yī)藥創(chuàng)新的基礎(chǔ)是相對較低的，成長總需要一個過程，不可能一步到位”。內(nèi)卷，何嘗又不是國內(nèi)細(xì)胞療法成長過程中的煩惱呢？

　　放眼全球，細(xì)胞療法作為一類新的藥物形式，在科學(xué)的角度上看來尚處于早期探索式發(fā)展階段：吉利德用了5年時間將Yescarta從LBCL末線治療拓展至二線用藥（諾華FIC產(chǎn)品Kymriah折戟二線療法）；同樣經(jīng)過4年，CAR-T才從CD19發(fā)展至第二個商業(yè)化靶點BCMA；以及NK、TIL等新細(xì)胞類型，高效的通用現(xiàn)貨療法，實體瘤治療等尚未征服的新領(lǐng)域，更是如此。

　　而且不容忽視的是，國內(nèi)Biotech也在全球細(xì)胞治療發(fā)展進(jìn)程中取得的亮眼的成就：傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽憑借出色的療效穩(wěn)坐“Best in class”之位，市值也是細(xì)胞治療股“一哥”?？茲?jì)藥業(yè)的CLDN18.2CAR-T成為全球首個進(jìn)入注冊臨床的實體瘤CAR-T產(chǎn)品，當(dāng)前市值88億港元（約10.5億美元），與Allogene、Iovance、Lyell處于同一市值水平。

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　　當(dāng)下，細(xì)胞治療賽道多樣化發(fā)展

　　下圖取自Adaptimmun今年8月PPT，繪制了當(dāng)下主流免疫細(xì)胞療法發(fā)展格局，以納斯達(dá)克上市Biotech為主?？梢钥吹?，處于內(nèi)圈商業(yè)化或關(guān)鍵臨床階段的企業(yè)寥寥，絕大部分企業(yè)的管線尚處于開發(fā)早期階段（外圈），同時形成多種細(xì)胞類型與技術(shù)路徑百花齊放的格局。

　　 　　我們通過動脈網(wǎng)、行業(yè)投融資新聞、公司官網(wǎng)等公開資源中，收集并整理了國內(nèi)87家細(xì)胞治療公司管線技術(shù)、融資情況等信息，看看當(dāng)下國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀。

　　 　　先看產(chǎn)品與技術(shù)發(fā)展，如果說CAR-T同質(zhì)化是早期階段的縮影，那么積極探索創(chuàng)新療法、多樣化發(fā)展更像是當(dāng)下國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀。對比早期的血液瘤領(lǐng)域自體CAR-T研發(fā)扎堆，當(dāng)下國內(nèi)企業(yè)在通用細(xì)胞療法、實體瘤領(lǐng)域，或是NK、TIL等潛力賽道都有了更均衡的布局。（下圖為企業(yè)聚焦的技術(shù)方法在不同細(xì)分賽道上分布，這里不同賽道上可能有重合但不做細(xì)分，如實體瘤CAR-T療法則在實體瘤、CAR-T都計一次）

　　 　　再看看融資情況，在醫(yī)藥二級市場長達(dá)一年半的熊市期間，國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域一級市場依舊有亮眼的融資表現(xiàn)。根據(jù)不完全統(tǒng)計，21年下半年至22年11月國內(nèi)免疫細(xì)胞治療一級市場融資達(dá)64起，累計60家公司披露融資金額約135億人民幣（具體事件可參考圖3）。整體看來，在過去的一年半中國內(nèi)細(xì)胞治療的投資熱情依舊，同時也趨于理性大額融資項目比較少，更多的是對早期項目的投資，金額集中在1-5億元區(qū)間內(nèi)。≥5億元融資的公司為馴鹿醫(yī)療、原啟生物、西比曼、藝妙神州以及科奕藥業(yè)（科棋藥業(yè)）。其中值得關(guān)注的有：

　　 　　今年8月獲得1.2億B輪融資的原啟生物（啟明創(chuàng)投、和泉創(chuàng)資本共同領(lǐng)投），手握GPC3 CAR-T、GPRC5D CAR-T兩款差異化產(chǎn)品，尤其是GPRC5D CAR-T在BMCA CAR-T治療失敗患者中獲得獲得100%的ORR以及100%微小殘留病灶（MRD）陰性率。

　　今年9月獲得1.2億元A輪融資的西比曼生物（阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金、紅杉資本、云鋒基金共同領(lǐng)投），聚焦于腫瘤免疫細(xì)胞治療以及干細(xì)胞治療兩大賽道，中美臨床共同推進(jìn)。

　　剛過去的11月，完成了首輪規(guī)模近五億元人民幣融資的科奕藥業(yè)，其全資子公司科棋藥業(yè)研發(fā)的全球首款TM4SF1實體瘤CAR-T目前已向CDE遞交臨床申請并獲得受理，不過科奕還有一款I(lǐng)L-2融合蛋白候選藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床。

　　此外，我們也注意到不少獲得生物醫(yī)藥知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)青睞的早期項目，以及由中國科學(xué)家創(chuàng)立的潛力新星企業(yè)：聚焦于TIL領(lǐng)域的天科雅（3億元融資，阿斯利康中金基金、建信投資領(lǐng)投）與君賽生物（1.5億A+輪，凱泰資本、元禾原點）；專注于通用細(xì)胞療法的羿尊生物（數(shù)億元A輪融資，創(chuàng)始人劉凌峰博士美國工作期間曾向Juno授予專利）與瀕湖生物（近2億元首輪融資，聯(lián)想控股、君聯(lián)資本投資）；NK細(xì)胞領(lǐng)域有，中國免疫學(xué)領(lǐng)域的旗幟性人物田志剛院士創(chuàng)立的恩凱賽藥，王立群創(chuàng)立的星奕昂（5千萬美元A輪融資，辰德資本、禮來亞洲基金，夏爾巴資本、IDG資本投資）。董晨院士聯(lián)和高瓴創(chuàng)投、辰德資本等機(jī)構(gòu)共同創(chuàng)立畢諾濟(jì)生物（逾億元天使+輪），清華大學(xué)張永輝教授創(chuàng)立專注于γδT細(xì)胞領(lǐng)域的清輝聯(lián)諾（1億元Pre-A輪）。

　　仔細(xì)看圖3中的融資事件，不難發(fā)現(xiàn)過去一年半國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域融多集中在實體瘤治療、通用細(xì)胞療法，或是NK、TIL等細(xì)分領(lǐng)域，專注于血液瘤自體CAR-T早期項目基本沒有。這是早期國內(nèi)血液瘤CAR-T同質(zhì)化競爭，在經(jīng)歷了生物醫(yī)藥市場融資寒冬期后，有創(chuàng)新、有差異化的項目才更容易融到錢，根本來說是技術(shù)發(fā)展和資本選擇的共同作用的結(jié)果。

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　　結(jié)語

　　正像邵教授所說的“在討論內(nèi)卷這個問題確實需要思辨清楚，不能人云亦云，就像大家總在批判me-too、me-better，如果是指做同樣的靶點，雖然不是第一個做，但能夠找到一個真正差異化的點就是好的。競爭本身是一件好事，競爭過程幫助優(yōu)勝劣汰，最終活下來的企業(yè)一定是更優(yōu)秀、更有競爭力的，尋找真正差異化對企業(yè)而言也是非常重要的?！保ㄒ裕嘿Y料1）

　　從2017年到2022年六年時間里，國內(nèi)細(xì)胞治療既經(jīng)歷了早期資本熱捧下的野蠻式生長階段，也在技術(shù)發(fā)展與寒冬期資本選擇下邁向多樣化發(fā)展階段。在過去一年半盡管醫(yī)藥市場悲觀，但國內(nèi)依舊有不少細(xì)胞治療初創(chuàng)企業(yè)獲得資本的支持，而且不光是資本，更多的科學(xué)人才也投身這一領(lǐng)域的研發(fā)。

　　傳奇生物是國內(nèi)細(xì)胞治療最具代表性的企業(yè)，當(dāng)下全球細(xì)胞治療仍處于探索式發(fā)展階段，給國內(nèi)細(xì)胞治療再多一些時間與信任，下一個“傳奇”在上述初創(chuàng)項目中出現(xiàn)也不無可能。