今年世界環(huán)境日，聯(lián)合國(guó)環(huán)境規(guī)劃署將拉開(kāi)“聯(lián)合國(guó)生態(tài)系統(tǒng)恢復(fù)十年”倡議的序幕，呼吁各國(guó)政府、企業(yè)和公民都參與到“修復(fù)地球”的行動(dòng)中。

　　藥石科技（300725）也積極響應(yīng)行動(dòng)，多年來(lái)始終以“科技創(chuàng)新”為驅(qū)動(dòng)，聚焦優(yōu)質(zhì)、綠色、低碳、節(jié)能的解決方案。通過(guò)創(chuàng)新工藝路線設(shè)計(jì)、優(yōu)化，并將連續(xù)流、微填充床、催化等綠色化學(xué)技術(shù)成功應(yīng)用于生產(chǎn)項(xiàng)目，從源頭抓起減少排放，以達(dá)到“碳達(dá)峰、碳中和”， 支持和推動(dòng)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

　　光作為清潔能源參與化學(xué)反應(yīng)避免了傳統(tǒng)反應(yīng)給環(huán)境帶來(lái)的污染，高效清潔、安全節(jié)能；但是光化學(xué)放大生產(chǎn)的應(yīng)用一直存在技術(shù)瓶頸：隨著反應(yīng)器的增大，存在光輻射在反應(yīng)混合物中的傳遞效率降低，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間加長(zhǎng)，副反應(yīng)增多等等局限。

　　藥石科技將光化學(xué)與連續(xù)反應(yīng)相結(jié)合，將這項(xiàng)綠色技術(shù)成功從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模轉(zhuǎn)向放大生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；黄?，更大程度上減少排放，降低能耗，助力生態(tài)系統(tǒng)健康恢復(fù)。下文將與大家分享藥石科技在連續(xù)光催化的研究及應(yīng)用案例。

　　連續(xù)光催化技術(shù)的研究

　　[2+2]環(huán)加成及自由基加成中連續(xù)光催化技術(shù)應(yīng)用

　　有機(jī)反應(yīng)物在光催化劑催化，或者無(wú)催化劑條件下，經(jīng)過(guò)特定波長(zhǎng)光的照射，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的過(guò)程可稱為光催化有機(jī)合成。反應(yīng)過(guò)程通過(guò)使用光子激發(fā)的方式來(lái)活化有機(jī)分子，這種反應(yīng)方式可以作為一種新的反應(yīng)思路來(lái)制備傳統(tǒng)的熱化學(xué)及電化學(xué)不能得到的復(fù)雜分子，從而豐富了有機(jī)合成的方法學(xué)。另外，光作為能量源參與反應(yīng)，避免了傳統(tǒng)化學(xué)帶來(lái)的污染，更加綠色清潔，高效節(jié)能的同時(shí)能使反應(yīng)溫和進(jìn)行，提高安全性，這更加符合可持續(xù)的綠色化學(xué)的十二項(xiàng)指導(dǎo)原則。

　　盡管，光化學(xué)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)很明顯，但是之前存在的一些問(wèn)題仍然是其快速發(fā)展道路上的障礙，導(dǎo)致該技術(shù)在化合物放大生產(chǎn)中很大程度上被忽略。這些問(wèn)題很多都與光化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜性有關(guān)，如光催化反應(yīng)器設(shè)計(jì)的復(fù)雜性高、光化學(xué)工藝中要額外考慮光源和溶劑的兼容性。其中如何從實(shí)驗(yàn)室級(jí)別轉(zhuǎn)向放大生產(chǎn)是光催化技術(shù)目前最主要的障礙，因?yàn)橹苯訑U(kuò)大反應(yīng)器尺寸的傳統(tǒng)放大策略會(huì)導(dǎo)致光子傳輸?shù)乃p效應(yīng)(Bouguer Lambert Beer law)，反應(yīng)時(shí)間大大延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致很多副產(chǎn)物生成。

　　光催化與連續(xù)反應(yīng)技術(shù)的結(jié)合

　　由于傳統(tǒng)間歇方式光催化反應(yīng)在商業(yè)化應(yīng)用中存在一定的技術(shù)瓶頸，科學(xué)家們逐漸將目光轉(zhuǎn)向連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)，希望通過(guò)二者的結(jié)合找到更加有效的解決方案。相對(duì)傳統(tǒng)間歇合成操作，連續(xù)光催化技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：極大的反應(yīng)比表面積、高效的傳熱傳質(zhì)、精確控制的反應(yīng)時(shí)間和溫度、本質(zhì)安全、基本無(wú)放大效應(yīng)、很容易通過(guò)并聯(lián)方式進(jìn) 行量產(chǎn)等等。

　　連續(xù)流微反應(yīng)器應(yīng)用于光催化反應(yīng)后，解決了很多間歇光反應(yīng)中碰到的難題，更是令很多不同類型反應(yīng)的規(guī)模化放大生產(chǎn)成為可能。因此連續(xù)光催化技術(shù)得到了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界廣泛的關(guān)注，目前也成為活躍且蓬勃 發(fā)展的前沿技術(shù)之一?！　?/p>

　　連續(xù)光催化技術(shù)特點(diǎn)：

　　微反應(yīng)器固有的窄通道，可以保證整個(gè)反應(yīng)物料被光均勻地照射，因此反應(yīng)時(shí)間大大縮短，光催化劑用量也大幅減少。

　　可進(jìn)行多相的化學(xué)反應(yīng)，且可以快速混合及換熱。

　　有效的改善了反應(yīng)混合物的輻照，提高反應(yīng)選擇性和重現(xiàn)性。

　　反應(yīng)器可進(jìn)行商業(yè)化放大，相比傳統(tǒng)反應(yīng)器操作更加安全

　　能夠進(jìn)行自動(dòng)化控制，并與在線分析技術(shù)(PAT)相結(jié)合

　　連續(xù)光催化技術(shù)應(yīng)用及發(fā)展趨勢(shì)：

　　常見(jiàn)的連續(xù)光催化技術(shù)應(yīng)用的有機(jī)反應(yīng)類型包括光催化加成、光催化異構(gòu)化、光催化環(huán)化、光催化單線態(tài)氧介導(dǎo)的氧化、光催化斷裂和脫保護(hù)、光誘導(dǎo)的鹵代和脫鹵、光催化脫羧等反應(yīng)類型。連續(xù)光催化不僅為藥物開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)提供解決方案，還經(jīng)常運(yùn)用于材料科學(xué)和水處理方面，以解決三廢排放的環(huán)境污染問(wèn)題。

　　連續(xù)光催化技術(shù)中的挑戰(zhàn)

　　目前很多報(bào)道的連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)仍處于實(shí)驗(yàn)室級(jí)別，量級(jí)在克至公斤級(jí)。針對(duì)連續(xù)光化學(xué)設(shè)備方面，自制或者商品化的設(shè)備均有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但是對(duì)應(yīng)的產(chǎn)量都不高。這種新技術(shù)的發(fā)展之路并非沒(méi)有挑戰(zhàn)，而是需要綜合不同學(xué)科來(lái)克服障礙，包括有機(jī)化學(xué)、化工工程和設(shè)備工程等。因此，在推動(dòng)一條安全穩(wěn)定的從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模轉(zhuǎn)向工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的方案中，有幾個(gè)方面需要研發(fā)人員做好調(diào)研：

　　連續(xù)光催化過(guò)程中流體力學(xué)和傳輸現(xiàn)象的研究：建立精確的反應(yīng)模型來(lái)預(yù)測(cè)光催化微反應(yīng)器的反應(yīng)現(xiàn)象

　　明確微尺寸的概念/發(fā)展設(shè)備集成的能力：以此來(lái)指導(dǎo)光催化微反應(yīng)器的工程設(shè)計(jì)，如并聯(lián)放大思路的模式及關(guān)鍵點(diǎn)、光源與物料通量的匹配度等；

　　運(yùn)用光催化微反應(yīng)器開(kāi)發(fā)新的合成路線：此種連續(xù)流與光催化聯(lián)用的新技術(shù)具有很多一些顯著的優(yōu)勢(shì)，可以制備之前傳統(tǒng)熱反應(yīng)難以合成的化合物、可以處理危險(xiǎn)或者有毒的中間體、可以進(jìn)行較苛刻的高溫高壓條件或有氣體參與的非尋常反應(yīng)。當(dāng)然，在擴(kuò)充連續(xù)光催化技術(shù)應(yīng)用的同時(shí)，也要推進(jìn)光催化劑的開(kāi)發(fā)和回收工作，如此才可以更好地改善光化學(xué)工藝在環(huán)境和經(jīng)濟(jì)方面的影響力。

　　光催化與連續(xù)反應(yīng)技術(shù)的結(jié)合

　　案例一：光催化[2+2]環(huán)加成

　　分享的產(chǎn)品是藥石科技四元環(huán)系列中間體之一，其常規(guī)的制備條件是在傳統(tǒng)間歇光催化反應(yīng)瓶中進(jìn)行。但是因?yàn)槭芄獾耐干洳患?，氣液傳質(zhì)差等方面影響，傳統(tǒng)工藝所需的反應(yīng)時(shí)間很長(zhǎng)，十克級(jí)規(guī)模的制備就需耗時(shí)20-30h，后續(xù)的進(jìn)一步放大投產(chǎn)，基于Lambert-Beer law及氣液傳質(zhì)程度的進(jìn)一步下降會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)非常慢，加上無(wú)匹配的放大型光反應(yīng)器，導(dǎo)致放大很難實(shí)現(xiàn)。

　　表格1 光催化[2+2]環(huán)加成反應(yīng)工藝對(duì)比

　　續(xù)流團(tuán)隊(duì)已經(jīng)運(yùn)用連續(xù)光催化技術(shù)進(jìn)行了多次投產(chǎn)，投產(chǎn)規(guī)模達(dá)到500 kg，并且反應(yīng)工藝基本沒(méi)有任何三廢產(chǎn)生，溶劑也可以進(jìn)行回收套用，實(shí)現(xiàn)真正的綠色環(huán)保高效工藝。

　　案例二：光催化自由基加成

　　案例二中展示的化合物是藥石科技BCP系列重要中間體之一，往后衍生可以做很多BCP系列化合物。在2017年，藥石團(tuán)隊(duì)已成功運(yùn)用光催化技術(shù)開(kāi)發(fā)了工藝，為了能夠繼續(xù)放大生產(chǎn)。在不懈努力的優(yōu)化后，現(xiàn)在的工藝可以應(yīng)用光反應(yīng)技術(shù)，生產(chǎn)也更為安全，效率更高。

　　表格2 光催化自由基加成反應(yīng)工藝對(duì)比

　　連續(xù)光催化技術(shù)的應(yīng)用不僅大大提高了反應(yīng)效率，放大操作更加安全，該團(tuán)隊(duì)也已多次實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的放大投產(chǎn)，規(guī)模達(dá)到百千克級(jí)別。

　　藥石的優(yōu)勢(shì)與亮點(diǎn)

　　藥石科技連續(xù)流團(tuán)隊(duì)擁有豐富的工藝開(kāi)發(fā)及優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)，以及對(duì)化學(xué)反應(yīng)本身和微通道反應(yīng)器工作原理的深入理解，該團(tuán)隊(duì)不僅可以根據(jù)客戶項(xiàng)目需求開(kāi)發(fā)工藝，同時(shí)也不斷優(yōu)化升級(jí)核心原料的反應(yīng)工藝，奠定項(xiàng)目基礎(chǔ)，為規(guī)?；糯笊a(chǎn)保駕護(hù)航：

　　連續(xù)流團(tuán)隊(duì)不斷擴(kuò)大反應(yīng)設(shè)備的適用范圍，可做酸堿等耐腐蝕反應(yīng)、高低溫類反應(yīng)（高溫≤200℃）、耐一定壓力反應(yīng)(≤2 MP)等等類型。

　　該團(tuán)隊(duì)還具備機(jī)械、電子和自動(dòng)化工程等不同背景的專家，自主設(shè)計(jì)、集成滿足車間防爆邀請(qǐng)和工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的連續(xù)流反應(yīng)設(shè)備，反應(yīng)體積可隨需求調(diào)整，占地面積小，可靈活移動(dòng)，且產(chǎn)能高通量大。

　　通過(guò)不斷創(chuàng)新的連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)以及自主設(shè)計(jì)搭建最適用的反應(yīng)器，藥石科技能夠加速項(xiàng)目的交付，降低制造成本，為客戶的定制項(xiàng)目和核心原料選購(gòu)都節(jié)約了成本和時(shí)間。

　　展望未來(lái)

　　光化學(xué)反應(yīng)可以通過(guò)簡(jiǎn)單的方式合成復(fù)雜的有機(jī)分子，其應(yīng)用隸屬于綠色化學(xué)和工程原理的范疇，而連續(xù)流化學(xué)扮演著一座跨越有機(jī)合成過(guò)去和將來(lái)的橋梁，因而連續(xù)光催化反應(yīng)技術(shù)作為一種可持續(xù)的綠色合成技術(shù)受到學(xué)界和工業(yè)界越來(lái)越多的關(guān)注，在制藥行業(yè)里成為一種具吸引力的合成工具。

　　在該技術(shù)領(lǐng)域中，對(duì)于光化學(xué)家和工程師來(lái)說(shuō)的挑戰(zhàn)是制藥工業(yè)界連續(xù)光催化工藝方法論的基礎(chǔ)研究和發(fā)展。隨著技術(shù)的進(jìn)步，連續(xù)光化學(xué)技術(shù)成功應(yīng)用于多步工藝中，可在溫和、安全及可持續(xù)性的條件下實(shí)現(xiàn)APIs的需求，將來(lái)的挑戰(zhàn)會(huì)涉及到在連續(xù)流的條件下多功能模塊的聯(lián)合應(yīng)用(光催化、酶催化、有機(jī)催化、金屬催化)來(lái)制備具有生物學(xué)意義的手性化合物。從設(shè)備角度出發(fā)，可將連續(xù)光催化技術(shù)與先進(jìn)的自動(dòng)化理念匹配，以打造更加安全智能化的高端設(shè)備平臺(tái)。

　　作者 / 張峰

　　審核專家 / 朱遠(yuǎn)明博士

　　編輯排版 / 市場(chǎng)部

　　關(guān)于藥石科技

　　南京藥石科技股份有限公司（股票代碼：300725，公司簡(jiǎn)稱：藥石科技）于2008年開(kāi)始正式投入運(yùn)營(yíng)，是藥物研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新型化學(xué)產(chǎn)品和服務(wù)供應(yīng)商。主營(yíng)業(yè)務(wù)包括藥物分子砌塊的研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售；藥物分子砌塊下游關(guān)鍵中間體、原料藥和制劑的工藝研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。同時(shí)，整合公司多年來(lái)在連續(xù)流化學(xué)、微填充床技術(shù)、催化技術(shù)、智能制造等前沿技術(shù)上的能力積累，藥石科技正在探索生物醫(yī)藥領(lǐng)域綠色、安全和智能化的先進(jìn)制造及服務(wù)模式，促進(jìn)行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。