簡評

　　粒細胞擊落刺激因子的功效是增加血液中中性粒細胞，主要用于腫瘤的支持治療

　　粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是一種促進中性粒細胞生長的細胞因子。G-CSF的作用主要是支持粒系造血干細胞的生存，促進造血干細胞分化為成熟中性粒細胞，并促進骨髓釋放中性粒細胞，提高中性粒細胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力，從而消滅細菌。1985年G-CSF的編碼基因被確定，之后研究人員通過基因重組和蛋白重組技術合成了重組G-CSF(rhG-CSF)。

　　粒細胞減少是腫瘤化療常見副作用，G-CSF是重要的支持治療。中性粒細胞減少一直被認為是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學毒性，同時也是實體瘤和血液惡性腫瘤治療中常見的劑量限制性毒性。由于部分化療藥物是通過破壞DNA、抑制細胞周期來抑制腫瘤的增長，所以會對血液循環(huán)中的骨髓細胞造成影響。中性粒細胞減少是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學毒性，也是實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中常見的劑量相關毒性。中性粒細胞減少會誘發(fā)感染等并發(fā)癥，增加患者的死亡率。rhG-CSF主要用來應對腫瘤治療中的中性粒細胞減少，是癌癥治療中的重要支持治療。

　　目前市場上主要存在長效和短效兩種rhG-CSF，其中長效效果更佳，市場前景更好

　　目前市場上存在長效和短效rhG-CSF，長效rhG-CSF藥效時間長，給藥方便。長效G-CSF是指聚乙二醇化重組G-CSF(PEG-rhG-CSF)，由聚乙二醇分子(PEG)與rhG-CSF的N端甲硫氨基共價結合而成，其中乙二醇可以通過降低rhG-CSF的腎臟清除率、減少細胞對藥物分子的攝取、減少蛋白水解等作用，使聚乙二醇非格司亭的半衰期顯著增加，延長療效。短效rhG-CSF由于半衰期較短，在臨床應用上需要每日給藥來維持藥效，長效G-CSF的藥效在單次給藥后可以持續(xù)10-14天，故在每個化療周期中只需給藥一次。

　　參考原研公司的銷售情況，長效G-CSF已成為目前市場的主流選擇。1991年，Amgen的非格司亭(Neupogen，優(yōu)保津)成為首個被FDA批準上市的rh-GSF。之后其在2002年推出了長效rhG-CSF培非格司亭(Neulasta)，上市后銷售額迅速上升，成為Amgen最主力的銷售品種之一，而公司短效rhG-CSF銷售額逐漸達到瓶頸，并在2015年后有所下降。2017年，Amgen Neupogen的年銷售額為45億美元，Neupogen的年銷售額為5.49億元。長效G-CSF相比短效品種在不良反應上情況相似甚至更好，但是給藥更方便，已逐漸成為目前市場的主流選擇。

　　恒瑞的19K是擁有自主知識產(chǎn)權的長效rhG-CSF，療效優(yōu)于惠爾血和國內(nèi)上市品種

　　恒瑞的長效rhG-CSF擁有自主知識產(chǎn)權。恒瑞的硫培非格司亭注射液是一種長效rhG-CSF，是國內(nèi)首家具有自主知識產(chǎn)權的品種。其在分子結構上相較于一般的的PEG-rhG-CSF在聚乙二醇和G-CSF之間引入了含有巰基的連接基團，從而提升了其在體內(nèi)釋放G-CSF的能力。恒瑞為該項結構修飾申請了全球的發(fā)明專利，具有自主知識產(chǎn)權。

　　恒瑞的長效rhG-CSF療效上優(yōu)于海外短效和國內(nèi)上市長效品種。一般而言長效G-CSF在升白效用上僅能表現(xiàn)出和短效制劑相似的療效。Amgen的長效制劑在療效上和其短效品種相似，而恒瑞的硫培非格司亭注射液在III期臨床試驗中與協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社的短效G-CSF惠爾血進行了頭對頭的試驗，在升白效果上表現(xiàn)出優(yōu)于短效制劑惠爾血的療效，相較于目前國內(nèi)市面上的G-CSF更佳。

　　恒瑞的19K研發(fā)申報歷時多年，預測最終結果為順利獲批。恒瑞的長效rhG-CSF研發(fā)申報之路一波三折，我們預計本次審評結果最終為批準上市。恒瑞的硫培非格司亭注射液最初于2008年進行臨床試驗申請，于2010年獲得臨床試驗批件，2012年完成II期臨床試驗并進入III期試驗，2013年完成III期研究并進行上市申請。但是該申請在2015年進入臨床自查查核名單，公司在2016年5月藥物臨床實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查計劃公告后撤回上市申請，之后在2017年3月重新報產(chǎn)。2017年5月，硫培非格司亭出現(xiàn)在CDE公布的第17批優(yōu)先審評公示名單中，但在之后的正式名單中被剔除。本次CDE對該藥已審評完畢，預計其最終審評結果為批準上市。

　　國內(nèi)長效G-CSF市場大約為50億，19K未來銷售額有望在10億元以上

　　國內(nèi)市場僅有石藥和齊魯兩家已上市的長效G-CSF，后續(xù)申報品種眾多。目前國內(nèi)市場上已經(jīng)上市的長效G-CSF主要包括了石藥集團(百克生物)的津優(yōu)力和齊魯制藥的新瑞白，分別于2011年和2014年上市，但是后續(xù)申報的廠家眾多，包括雙鷺藥業(yè)(002038) 、健能隆等。原研公司Amgen的Neulasta并未在中國注冊上市。

　　長效G-CSF在國內(nèi)銷售額快速提升，逐漸取代短效品種地位。從國內(nèi)rhG-CSF的樣本醫(yī)院銷售額上來看，在2014年以前rhG-CSF的市場主要被短效品種占據(jù)，在2014年后長效rhG-CSF銷售額開始快速提升。參考國際上的經(jīng)驗，預計未來長效rhG-CSF也將成為國內(nèi)市場的主流。分析已經(jīng)上市的兩個品種，2017年石藥的津優(yōu)力樣本醫(yī)院銷售額為2.03億元，同比增長134%。齊魯?shù)男氯鸢纂m然上市較晚，但其原來具有短效G-CSF銷售的基礎，所以2017年新瑞白國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額為2.45億元，在銷售額上已經(jīng)超越了石藥的津優(yōu)力。

　　國內(nèi)長效G-CSF市場大約為50億，19K未來銷售額有望在10億元以上。對比長效和短效rhG-CSF的市場價格，齊魯和石藥的長效rhG-CSF在2018年內(nèi)的3mg中標價大約為1700元左右，短效rhG-CSF市場份額最大的齊魯中標價大約每150ug中標價格大約在100元左右。我們按一般化療時間21天為一周期計算，治療過程中當體內(nèi)中性粒細胞數(shù)回升至5000/mm3(白細胞計數(shù)10000/mm3)以上時，停止給藥。使用短效rhG-CSF每天約150-300ug，從第三天開始給藥，單個病人大約需要給藥10次左右，每個周期的花費約為1500元。而長效rhG-CSF每個周期需要6mg，總花費大約為3500元。按照此比例換算，若假設未來國內(nèi)50%的患者使用長效G-CSF制劑，參考2017年PDB樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)計算，國內(nèi)長效G-CSF市場大約為50億元。恒瑞醫(yī)藥(600276) 的品種雖然上市較晚，但是憑借優(yōu)于市場的療效，預計未來年銷售額有望達到10億以上。

　　海外ANDA隊伍不斷壯大，制劑出口又下一城

　　制劑出口是恒瑞醫(yī)藥近年來的主要戰(zhàn)略之一。在此之前公司共有10個制劑產(chǎn)品獲準在歐美日進行銷售。2017年，恒瑞醫(yī)藥的苯磺順阿曲庫銨、多西他賽和右美托咪定在美國獲得ANDA批準，卡泊芬凈和地氟烷在歐洲獲批。同時公司有多個儲備品種未來有望繼續(xù)獲得海外批準。從2014年環(huán)磷酰胺獲批開始，公司出口品種整張向高體量進行轉變，預計未來能為恒瑞帶來持續(xù)的收入和利潤增長。噻替哌是一種撐亞胺類抗腫瘤化療藥，主要用于乳腺癌、卵巢癌等疾病的化療。本次噻替哌獲批ANDA進一步擴大了恒瑞制劑隊伍。

　　SHR2554獲批臨床，公司創(chuàng)新藥研發(fā)管線進一步豐富

　　公司創(chuàng)新藥研發(fā)管線持續(xù)性良好，正在逐步進入收獲期。恒瑞醫(yī)藥公司目前共有17個創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)的進程中，多個創(chuàng)新藥處于III期臨床試驗或申報生產(chǎn)階段，包括吡咯替尼、法米替尼、SHR-1210、瑞格列汀、海曲泊帕、瑞馬唑侖、恒格列凈等，其中吡咯替尼預計有望在2018年獲批上市。從研發(fā)管線上來看，預計公司未來每年都能有新的創(chuàng)新藥進行上市申請，每2-3年能有新藥上市。

　　公司創(chuàng)新藥研發(fā)管線進一步豐富。2018年以來，公司先后與Arcutis、TG Therapeutics進行合作，進行公司創(chuàng)新藥JAK1和BTK抑制劑海外研發(fā)的授權，同時公司GnRH受體拮抗劑SHR7280和本次SHR2554臨床申請獲得CFDA批準，CDK抑制劑SHR6390、AR抑制劑SHR3680分別進入II期和III期臨床試驗，加上19K的獲批，進一步深化了公司創(chuàng)新藥的研發(fā)管線，體現(xiàn)了恒瑞國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)龍頭的實力。

　　盈利預測及投資評級

　　公司是國內(nèi)創(chuàng)新藥領域的龍頭公司，產(chǎn)品結構和研發(fā)管線完善。公司一季度增速較緩，考慮到下半年醫(yī)保品種加速放量，我們認為下半年收入和利潤增速有望回升，我們維持對公司2018–2020年凈利潤分別為39.34億元、48.28億元和59.44億元的預測，對應增速分別為22.3%，22.7%，23.1%，折合EPS(攤薄)分別為1.39元/股、1.70元/股和2.10元/股，維持買入評級。

　　風險提示：新藥研發(fā)不及預期；藥品銷售及推廣不及預期；市場競爭激烈；新藥研發(fā)進程不及預期。