Nature：發(fā)現(xiàn)調(diào)控應(yīng)激細胞命運的關(guān)鍵分子
摘要： 炎性小體是應(yīng)激反應(yīng)中重要的蛋白質(zhì)復(fù)合體，能夠感知與損傷或細胞內(nèi)病原體相關(guān)的分子模式，并組裝稱為ASC斑點的細胞質(zhì)區(qū)室。目前研究較多的是NLRP3炎性小體，其活化可以使無活性的Caspase-1前體轉(zhuǎn)化為活性的Caspase-1，進一步激活白介素IL-1B、IL-18、IL-33的表達。這些炎性細胞因子將驅(qū)動細胞走向焦亡，進入程序性炎癥細胞死亡形式。
應(yīng)激反應(yīng)在調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡過程中具有重要作用，主要通過調(diào)節(jié)細胞存活和死亡實現(xiàn)。在應(yīng)激反應(yīng)過程中，會出現(xiàn)應(yīng)激顆粒，是一種細胞質(zhì)區(qū)室，可以使細胞在各種應(yīng)激條件下存活。應(yīng)激顆粒的組裝和拆卸缺陷與多種疾病有關(guān)，比如神經(jīng)退行性疾病、異?？共《痉磻?yīng)、癌癥等。
炎性小體是應(yīng)激反應(yīng)中重要的蛋白質(zhì)復(fù)合體，能夠感知與損傷或細胞內(nèi)病原體相關(guān)的分子模式，并組裝稱為ASC斑點的細胞質(zhì)區(qū)室。目前研究較多的是NLRP3炎性小體，其活化可以使無活性的Caspase-1前體轉(zhuǎn)化為活性的Caspase-1，進一步激活白介素IL-1B、IL-18、IL-33的表達。這些炎性細胞因子將驅(qū)動細胞走向焦亡，進入程序性炎癥細胞死亡形式。
應(yīng)激顆粒和炎性小體都可以在應(yīng)激條件下激活并形成細胞溶質(zhì)區(qū)室，但是他們驅(qū)動著截然不同的細胞命運。但是，對應(yīng)激顆粒和炎性小體激活之間的相互作用了解還很有限。在近期的Nature雜志上，研究人員發(fā)現(xiàn)應(yīng)激顆粒的激活可抑制NLRP3炎性小體的活化、ASC斑點的形成和焦亡，并且通過DDX3X與NLRP3相互作用，促進了炎性小體的活化。
DDX3X是一種酶蛋白，發(fā)生突變后會造成多種癌癥的產(chǎn)生，如肺癌、腦癌、乳腺癌等。在本次研究中，通過構(gòu)建小鼠模型，發(fā)現(xiàn)DDX3X不存在時，NLRP3炎性小體的活化和IL-1B、IL-18的激活被強烈抑制，而NLRC4、AIM2和PYRIN炎性小體的激活在BMDM中相似。當(dāng)刺激BMDM中過表達DDX3X時，NLRP3炎性小體的活化增加。
進一步的研究表明，應(yīng)激顆粒的組裝導(dǎo)致DDX3X的螯合，從而抑制了NLRP3炎癥小體的活化。應(yīng)激顆粒和NLRP3炎性小體競爭DDX3X分子，以協(xié)調(diào)先天反應(yīng)的激活和隨后在應(yīng)激條件下的細胞命運決定。應(yīng)激顆粒的誘導(dǎo)或髓樣室中DDX3X的丟失使體內(nèi)炎性小體依賴細胞因子的產(chǎn)生減少。研究結(jié)果表明，巨噬細胞利用DDX3X的可用性來解釋應(yīng)激信號，并在促生存應(yīng)激顆粒和熱降解ASC斑點之間做出選擇。
總之，在這項研究中確定了一種調(diào)節(jié)應(yīng)激細胞命運的決定機制。由NLRPS炎性小體介導(dǎo)的細胞焦亡取決于DDX3X分子的可用性，并且DDX3X也是應(yīng)激顆粒存活組裝所必需的。由于其在LRPS炎性小體激活和應(yīng)激顆粒組裝中的重要性，DDX3X位于炎癥和應(yīng)激適應(yīng)的十字路口，決定應(yīng)激細胞的活或死。因此，DDX3X可以用于設(shè)計治療調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)和NLRPS炎性小體激活的藥物靶點。
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