PNAS：“超級(jí)細(xì)菌”的秘密武器已被發(fā)現(xiàn)
摘要： “超級(jí)細(xì)菌”，顧名思義，這類(lèi)細(xì)菌對(duì)抗生素具有強(qiáng)大的抵抗作用，細(xì)菌的抗生素耐藥性是21世紀(jì)全球主要的健康威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球每年有70萬(wàn)人死于“超級(jí)細(xì)菌”。耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）是其中的“佼佼者”，它可對(duì)臨床實(shí)踐中使用的所有可用抗生素顯示出耐藥性?！俺?jí)細(xì)菌”擁有高效抵抗性的秘密武器是一種特殊的蛋白質(zhì)，可以使其抵抗抗生素治療和機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。
“超級(jí)細(xì)菌”，顧名思義，這類(lèi)細(xì)菌對(duì)抗生素具有強(qiáng)大的抵抗作用，細(xì)菌的抗生素耐藥性是21世紀(jì)全球主要的健康威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球每年有70萬(wàn)人死于“超級(jí)細(xì)菌”。耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）是其中的“佼佼者”，它可對(duì)臨床實(shí)踐中使用的所有可用抗生素顯示出耐藥性?！俺?jí)細(xì)菌”擁有高效抵抗性的秘密武器是一種特殊的蛋白質(zhì)，可以使其抵抗抗生素治療和機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。
德克薩斯大學(xué)休斯敦健康科學(xué)中心（UTHealth）的研究人員已經(jīng)確定了這種蛋白質(zhì)，該研究結(jié)果于近日發(fā)表于《PNAS》雜志上，該蛋白質(zhì)作為VRE的制勝法寶，其神秘面紗已逐漸被揭開(kāi)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為未來(lái)針對(duì)抗生素耐藥性的治療方向選擇提供了新思路。
http://doi.org/10.1073/pnas.1916037116
達(dá)托霉素（DAP）在臨床治療中一般用于細(xì)菌感染最為嚴(yán)重的階段，它是一種作用于細(xì)胞膜的陽(yáng)離子抗生素，靶向細(xì)菌分裂間隙處的陰離子磷脂。其在插入細(xì)胞膜后會(huì)導(dǎo)致參與維持細(xì)胞膜動(dòng)態(tài)平衡的膜蛋白的錯(cuò)誤定位，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡。
VAE和其他細(xì)菌具有稱(chēng)為L(zhǎng)iaFSR的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)有助于細(xì)菌建立耐藥性并適應(yīng)許多環(huán)境應(yīng)激源，但其作用機(jī)制尚不明確。研究人員研究了能夠耐DAP攻擊細(xì)胞膜的VRE臨床菌株，發(fā)現(xiàn)了一種特殊的蛋白質(zhì)LiaX，它可以感知環(huán)境中抗生素的存在，然后促使細(xì)菌細(xì)胞膜發(fā)生重組以防止藥物破壞菌體。
LiaX調(diào)節(jié)E.faecalis的細(xì)胞膜重塑
LiaX暴露于細(xì)胞表面，在耐DAP的臨床菌株中，單獨(dú)的LiaX和LiaX的N末端結(jié)構(gòu)域都被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。研究人員觀察到細(xì)胞外存在高水平的蛋白質(zhì)與抗生素發(fā)生結(jié)合，并向細(xì)胞發(fā)出信號(hào)以激活應(yīng)激反應(yīng)。
LiaX蛋白的行為就像哨兵一樣，警告細(xì)菌細(xì)胞注意即將來(lái)臨的抗生素。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，LiaX不僅可以感知抗生素，甚至還可以在機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)時(shí)發(fā)出信號(hào)。
免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生抗菌肽（AMP），AMP可幫助機(jī)體抵抗細(xì)菌或真菌等引起的感染。與DAP類(lèi)似，它們同樣通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來(lái)發(fā)揮作用。
LiaX的每個(gè)域在調(diào)節(jié)DAP-R（DAP耐受）中發(fā)揮獨(dú)特的作用。LiaX的C末端結(jié)構(gòu)域可以抑制野生型菌株中的LiaFSR系統(tǒng)。因此，C末端結(jié)構(gòu)域的缺失解除了這種抑制作用，并作為觸發(fā)細(xì)胞膜應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)。N末端結(jié)構(gòu)域起著哨兵的作用，可以與細(xì)胞外環(huán)境中的DAP和AMP結(jié)合，從而導(dǎo)致LiaFSR系統(tǒng)的激活。
LiaX介導(dǎo)的DAP-R和AMP抗性的機(jī)理模型。（A）LiaFSR在無(wú)應(yīng)激條件下處于DAP-S（DAP易感性）應(yīng)變的OFF狀態(tài)。（B）由于LiaFSR中的突變，菌株通過(guò)激活LiaFSR系統(tǒng)對(duì)DAP產(chǎn)生抗性或通過(guò)截?cái)郘iaX的C端，LiaX和LiaX的N末端都釋放到ECM（胞外環(huán)境）中
該項(xiàng)研究結(jié)果表明LiaX可能是未來(lái)開(kāi)發(fā)抗適應(yīng)性分子的潛在目標(biāo)，從而恢復(fù)廣泛使用的抗菌劑的功效并增強(qiáng)機(jī)體的固有免疫機(jī)制，以清除具有多重耐藥性的超級(jí)細(xì)菌。
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超級(jí)細(xì)菌
