核酸藥物是一類DNA/RNA分子，被認為可以通過調控靶蛋白表達應用于蛋白質相關疾病的治療。從上世紀60年代初發(fā)現(xiàn)mRNA到1998年首款反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術獲得諾貝爾獎，核酸藥物在克服了幾十年的難題之后，反義寡核苷酸(ASO)、siRNA和mRNA核酸治療策略終于顯示出臨床效益。但這一進步也帶來了挑戰(zhàn)：

　　基礎研究還有什么目標?

　　臨床應用是否會出現(xiàn)爆炸式增長？

　　這些技術如何使前沿遺傳藥物的開發(fā)成為可能？

　　僅使許多有不同疾病的患者受益，還是成功僅限于適用于當前技術的理想疾病?

　　這這正是我們下一個十年的研究目標。

　　1978年，哈佛大學科學家Zamecnik等發(fā)現(xiàn)用一段互補的核苷酸鏈可以抑制RSV病毒的復制活動，首次提出了反義核酸（ASO）概念。1998年第一款ASO藥物獲批，同年Andrew Fire和Craig Mello首次揭示RNAi的作用機理，并因此于2006年獲得諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。

　　盡管核酸療法的潛力顯而易見，20世紀80年代中期亞磷酸酯合成方法和高效自動化合成的出現(xiàn)是向前邁出的重要一步，但實現(xiàn)這一技術突破并不簡單，治療的進展仍然緩慢。需要開發(fā)一個全新的科學領域：

　　寡核苷酸是如何進入細胞?如何大規(guī)模制造?

　　化學修飾如何從基礎科學發(fā)展到藥物開發(fā)?

　　什么構成了利用寡核苷酸進行藥物開發(fā)的良好疾病靶點?

　　在哪些組織中寡核苷酸是活躍的?

　　當RNAi成為一種選擇時，這項技術將如何使用?

　　當mRNA的傳遞成為人們關注的焦點時，它在實踐中的應用會在哪里?

　　2004年，首款Macugen適體被批準用于治療老年性黃斑變性，但很快被競爭對手的血管生成抑制劑所取代。2013年，ASO Kynamro被批準用于高膽固醇血癥。與Macugen類似，Kynamro也在與其他療法的競爭中敗北。然而，這是一個重要里程碑，揭示了系統(tǒng)管理的核酸可以與預期的靶基因結合，并控制與疾病有關的基因表達。

　　2004年首款siRNA藥物Bevasiranib進入臨床得到快速發(fā)展，但由于小核酸的不穩(wěn)定性以及遞送效率低等缺點，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開發(fā)，隨后多家大藥企放棄并出售小核酸開發(fā)平臺，行業(yè)發(fā)展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質疑。

　　隨著GalNac遞送系統(tǒng)和化學修飾等技術的出現(xiàn)，初步解決了小核酸的遞送及穩(wěn)定性問題，小核酸藥物又重新迎來新的研發(fā)熱潮。2016年渤健、Ionis的Spinraza獲批是行業(yè)走熱的一個新的起點，Spinraza證明了一種核酸可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中使用，進入相關細胞，并以可接受的安全性控制基因表達，進一步驗證小核酸藥物的治療潛力。在接下來的2016-2021年全球多款重磅小核酸產(chǎn)品陸續(xù)上市，據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計，市場規(guī)模從1千萬美元暴增到32.5億年復合增長率高達217.8%。阿斯利康、強生、羅氏、輝瑞、禮來、拜耳、安進、再生元等，幾乎可以從任意一家國際巨頭的管線或合作項目中發(fā)現(xiàn)小核酸藥物的蹤跡。

　　然后是mRNA疫苗的巨大影響，2018年Drew Weissman 教授在Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)表了一篇綜述描繪了一種未來可期的的mRNA疫苗時代。接著新冠疫情爆發(fā)，mRNA疫苗橫空出世，并以極高的保護率成為所有新冠疫苗種類中首選，帶來的影響也將持久而巨大。目前國內在新冠mRNA疫苗賽道上沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、銳博生物-阿格納生物、國藥中生復諾健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團、藍鵲生物等企業(yè)均在快速推進。

　　核酸是多功能的，可以調節(jié)任何基因的表達。核酸之間也很相似，這使得藥物開發(fā)更具可預測性。核酸可以在幾個月而不是幾年內從基因缺陷的鑒定到給患者使用。醫(yī)生、患者、研究科學家和監(jiān)管機構都有一個有效合作發(fā)展的模型。

　　為什么GalNAc仍然是臨床成功的唯一例子?

　　核酸藥物的研發(fā)速度能快到避免不可逆的損害?

　　基于核酸藥物的治療什么時候會影響抗癌治療?

　　如此快速開發(fā)的藥物通常能滿足患者安全的高標準?

　　動物和人類大腦大小的差異，缺乏合適的動物模型和物種問題如何解決？

　　全身性mRNA的成功能否與mRNA疫苗的成功相提并論?

　　寡核苷酸是否能夠以與他汀類藥物具有競爭力的成本合成足夠數(shù)萬或數(shù)十萬患者使用的siRNA藥物？

　　提問仍在繼續(xù)，研究永不停止。藥融圈將攜手ProteinSimple于2023年2月22日14:00為您帶來《核酸藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)及解決方案》線上課程！各位專家通過案例解析，分享他們在實際應用過程中積累的寶貴經(jīng)驗，為大家在核酸藥物治療研發(fā)中遇到的困擾提供新思路！

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　　ProteinSimple是美國納斯達克上市公司Bio-Techne集團（NASDAQ:TECH）旗下行業(yè)領先的蛋白質分析品牌。我們致力于研發(fā)和生產(chǎn)更精準、更快速、更靈敏的創(chuàng)新性蛋白質分析工具，包括蛋白質電荷表征、蛋白質純度分析、蛋白質翻譯后修飾定量檢測、蛋白質免疫實驗如Western和ELISA定量檢測蛋白質表達等技術，幫助疫苗研發(fā)、生物制藥、細胞治療、基因治療、生物醫(yī)學和生命科學等領域科學家解決蛋白質分析問題，深度解析蛋白質和疾病相互關系。

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