在CDE《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》指導(dǎo)下，內(nèi)資藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力與研發(fā)成果正在逐步往高質(zhì)量發(fā)展，內(nèi)資藥企間的合作也愈加頻繁，就連恒瑞醫(yī)藥(600276,股吧)(600276.SH)都開(kāi)始頻繁與各大藥企展開(kāi)合作開(kāi)發(fā)及商業(yè)化。

　　強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合“1+1>2”，研發(fā)實(shí)力有目共睹

　　了解到，11月21日，港股上市創(chuàng)新藥企基石藥業(yè)-B(02616)與國(guó)內(nèi)龍頭藥企恒瑞醫(yī)藥就抗CTLA-4單抗CS1002達(dá)成大中華地區(qū)的戰(zhàn)略合作及獨(dú)占許可協(xié)議。

　　根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將支付基石藥業(yè)總計(jì)最高約2億美元(約13億元人民幣)的首付款和里程碑付款，基石藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對(duì)抗CTLA-4單克隆抗體CS1002在大中華地區(qū)研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán)利，許可用途為所有人類和動(dòng)物疾病。同時(shí)，基石藥業(yè)將保留抗CTLA-4單抗CS1002在大中華區(qū)以外地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

　　CS1002是基石藥業(yè)自主研發(fā)的全人源抗CTLA-4 單克隆抗體，目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段。正在進(jìn)行的Ia/Ib期研究結(jié)果表明，CS1002聯(lián)合CS1003(抗PD-1單抗)治療的多種差異性給藥方案都具有良好的耐受性。公開(kāi)資料顯示，截至2021年3月1日，在A組和B組共計(jì)16例可評(píng)估的MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者中，總體客觀緩解率(ORR)為50%。

　　并且在經(jīng)抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的黑色素瘤患者、經(jīng)抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的肝細(xì)胞癌患者和未接受過(guò)抗PD-1/PD-L1 治療的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)

　　體瘤患者中，均展示出了良好的抗腫瘤活性，為 CS1002 作為腫瘤免疫聯(lián)合療法的重要地位提供了概念性驗(yàn)證。

　　CTLA-4 是繼PD-1/PD-L1 之后，第二個(gè)有產(chǎn)品成功上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)，同樣具有治療多種腫瘤的潛力。目前除了已經(jīng)獲批在國(guó)內(nèi)上市的胸膜間皮癌，處于III期或NDA狀態(tài)的適應(yīng)癥還有非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、 黑色素瘤、宮頸癌、胃腺癌、胃食管交界處癌、肝細(xì)胞癌等。

　　截至目前全球僅有一款抗CTLA-4單抗獲批上市，為伊匹木單抗，目前已在中國(guó)獲批上市。Evaluate Pharma數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，2020年該品種全球銷售額約16.90億美元。國(guó)內(nèi)共有27個(gè)進(jìn)入臨床階段，其中在研產(chǎn)品以CTLA-4單抗為主，另有6個(gè)CTLA-4雙抗產(chǎn)品，還有5個(gè)伊匹木單抗的biosimilar產(chǎn)品。值得一提的是，基石藥業(yè)的這款CS1002屬于2類改良型新藥，擁有差異化的給藥方案，在多種適應(yīng)癥中顯示出有效性與優(yōu)越的安全性。不同的給藥劑量，包括常規(guī)劑量(1 mg/kg Q3W,至多給藥4次)和較低劑量(0.3mg/kg, Q6W)，更低的劑量提供了更好的聯(lián)合治療的潛力。

　　恒瑞醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療領(lǐng)域占據(jù)一哥地位，其卡瑞利珠單抗是國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的抗PD-1抗體，并且還在就新的適應(yīng)癥開(kāi)展臨床研究。由于PD-1和CTLA-4雙免疫檢查點(diǎn)療法的顯著優(yōu)勢(shì)，卡瑞利珠單抗未來(lái)能夠與CS1002在多個(gè)癌種的免疫治療方面形成聯(lián)合療法，進(jìn)一步鞏固及拓展市場(chǎng)空間。

　　另外，恒瑞醫(yī)藥擁有強(qiáng)大的商業(yè)化綜合能力，與恒瑞醫(yī)藥合作，基石藥業(yè)的CS1002的潛力有望得到最大的發(fā)揮空間。

　　由此來(lái)看，基石藥業(yè)和恒瑞的合作將實(shí)現(xiàn)1+1>2的結(jié)果。

　　除了與恒瑞合作以外，近一年多以來(lái)，基石藥業(yè)已先后與輝瑞和EQRx達(dá)成合作，能多次與海內(nèi)外知名大藥企聯(lián)手，價(jià)值被一線大藥企認(rèn)可，足矣證明基石藥業(yè)的研發(fā)實(shí)力不容小覷。

　　豐富的研發(fā)管線提供成長(zhǎng)動(dòng)力源

　　依托于強(qiáng)大的自研能力，目前，基石藥業(yè)已擁有15條研發(fā)管線，其中普吉華(普拉替尼)和泰吉華(阿伐替尼)已經(jīng)上市，舒格利單抗和艾伏尼布新藥上市申請(qǐng)獲批在即。

　　普吉華(普拉替尼)作為中國(guó)首個(gè)獲批的高選擇性RET抑制劑，作為國(guó)家一類新藥獲批，用于治療含鉑化療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC成人患者，是基石藥業(yè)首個(gè)獲批的藥物。

　　2021年4月，國(guó)家藥監(jiān)局受理了具有優(yōu)先審評(píng)資格的治療晚期或者轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌(MTC)及RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者的新藥上市申請(qǐng)(NDA)。2021年6月，普吉華?一線治療RET融合陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌中國(guó)患者注冊(cè)研究取得成功，將近期向國(guó)家藥監(jiān)局遞交一線適應(yīng)癥NDA。另外公司也將會(huì)在中國(guó)臺(tái)灣和香港遞交該藥的上市申請(qǐng)，推進(jìn)新藥上市。

　　阿伐替尼是基石藥業(yè)另外一款精準(zhǔn)治療藥物，2021年3月31日，基石藥業(yè)宣布國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了泰吉華(阿伐替尼)新藥上市申請(qǐng)，用于治療PDGFRA外顯子18突變(包括D842V突變)的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。

　　舒格利單抗是公司一款推進(jìn)迅速的管線資產(chǎn)。資料顯示，舒格利單抗與天然的G型IgG4人抗體相似，可能降低患者的免疫原性及毒性風(fēng)險(xiǎn)，與同類藥物相比具有潛在的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)及差異化因素。與同類藥物相比，其在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫原性及相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)更低，這使得舒格利單抗在安全性方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，并且數(shù)據(jù)證實(shí)其有潛力成為同類最佳PD-L1。

　　2020年11月，NMPA已受理舒格利單抗新藥上市申請(qǐng)，用于聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者。

　　今年5月，公司的舒格利單抗在III期非小細(xì)胞肺癌注冊(cè)性臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。去年11月份，公司一線IV期非小細(xì)胞肺癌的NDA獲得受理，加上今III期非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)取得成功，使舒格利單抗成為市場(chǎng)上唯一一個(gè)能夠同時(shí)覆蓋同步放化療和血管放化療PD-L1?？梢灶A(yù)見(jiàn)，舒格利單抗在III期非小細(xì)胞肺癌里將獲得非?？捎^的市場(chǎng)份額。

　　此外，公司還進(jìn)行了舒格利單抗的若干關(guān)鍵性研究，包括中國(guó)高發(fā)病率及患病率的若干腫瘤類型研究，如食管鱗癌、胃癌、復(fù)發(fā)/難治性自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤，以期惠及更多腫瘤患者。同時(shí)，公司也進(jìn)行多項(xiàng)舒格利單抗聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)，包括聯(lián)合CS3008用于治療肝細(xì)胞癌、聯(lián)合多納非尼用于治療晚期實(shí)體瘤、聯(lián)合瑞戈非尼用于治療晚期或難治性實(shí)體瘤等組合治療研究均處于 I/II 期臨床階段，舒格利單抗的市場(chǎng)潛力有望被進(jìn)一步挖掘。

　　除了舒格利單抗以外，公司的另一重磅產(chǎn)品艾伏尼布用于治療IDH1突變復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病已經(jīng)在臺(tái)灣地區(qū)獲批，同時(shí)在新加坡遞交了新藥申請(qǐng)。

　　此外，用于治療IDH1突變的R/R AML患者的中國(guó)注冊(cè)性試驗(yàn)也已達(dá)到預(yù)先設(shè)定的研究終點(diǎn)，8月份獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理并獲得有限評(píng)審資格，預(yù)計(jì)最快2021年底獲得NDA批準(zhǔn)。

　　今年是基石藥業(yè)的豐收大年，這些產(chǎn)品的上市將給公司帶來(lái)極大的業(yè)績(jī)。值得一提的是，在后續(xù)管線儲(chǔ)備中，基石藥業(yè)還蘊(yùn)藏著當(dāng)下極為熱門(mén)的ADC藥物ROR1。

　　ROR1中文名為癌基因受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1，是受體酪氨酸激酶(RTKs)家族成員之一。人源ROR1分子由三部分組成，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，胞外區(qū)包括一個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Ig)、兩個(gè)富含半胱氨酸卷曲的結(jié)構(gòu)域(FZD)和一個(gè)近膜Kringle結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)含有一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)、兩個(gè)絲/蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域(Ser/Thr)和一個(gè)脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域(PRD)。

　　(數(shù)據(jù)來(lái)源：Protein Cell)

　　ROR1在人正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤或組織中高度表達(dá)，如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，這種在腫瘤高表達(dá)、在健康細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)使ROR1的臨床價(jià)值大幅提升。

　　大量研究表明，ROR1在促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥和抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用。因此，ROR1作為一種具有高度識(shí)別性的腫瘤特異性標(biāo)志物，已成為腫瘤治療中一個(gè)潛在極具吸引力的靶點(diǎn)。

　　今年 11 月 5 日默沙東斥資 27.5 億美元收購(gòu) VelosBios 公司，獲得其主打在研產(chǎn)品VLS-101，是靶向ROR1的ADC藥物。以 VLS-101 在治療血液腫瘤的1期臨床為例，經(jīng)過(guò)多重其他抗癌療法治療的 MCL 患者 ORR 達(dá)到 47%，彌漫性大 B細(xì)胞淋巴瘤患者的 ORR 達(dá)到 80%，未來(lái) ROR1 靶點(diǎn)有可能產(chǎn)生新一代的ADC 明星藥物。

　　值得一提的是，以ROR1為核心資產(chǎn)的VeloBio估值高達(dá)27.5億美金(約為214億港幣)，眼下同樣擁有ROR1資產(chǎn)，并且還擁有眾多研發(fā)管線的基石藥業(yè)2020年研發(fā)費(fèi)用超過(guò)14億元，估值僅僅130億港幣，市值/研發(fā)費(fèi)用僅7.38倍，而恒瑞的該比例為64.34倍，可見(jiàn)基石藥業(yè)被市場(chǎng)嚴(yán)重低估。

　　管線豐富以外，公司的商業(yè)化能力也已得到了驗(yàn)證。

　　自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)持續(xù)擴(kuò)容，合作帶來(lái)商業(yè)化新機(jī)會(huì)

　　2021年是基石藥業(yè)的商業(yè)化元年，在短短1-2月的時(shí)間中，阿伐替尼和普拉替尼分別實(shí)現(xiàn)銷售額3360萬(wàn)元和4580萬(wàn)元，商業(yè)化成果喜人。在段時(shí)間內(nèi)取得良好的商業(yè)進(jìn)展，和公司在商業(yè)化方面所做的努力密切相關(guān)。

　　在商業(yè)化自建團(tuán)隊(duì)方面，去年基石藥業(yè)便已構(gòu)建了200人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，公司預(yù)計(jì)今年年底至少會(huì)超過(guò)300人，覆蓋約100個(gè)城市，超過(guò)400家醫(yī)院。另外，在普拉替尼與阿伐替尼在國(guó)內(nèi)正式獲批之前，公司成功的把三個(gè)產(chǎn)品納入到國(guó)家的官方診療指南，為接下來(lái)銷售和對(duì)醫(yī)生的教育奠定了非常好的基礎(chǔ)。

　　對(duì)外合作方面，公司與輝瑞和恒瑞達(dá)成深度的戰(zhàn)略合作。目前輝瑞有1000人以上的腫瘤銷售團(tuán)隊(duì)，覆蓋2600家醫(yī)院。將PD-L1 license out給輝瑞，通過(guò)輝瑞團(tuán)隊(duì)，公司的PD-L1有望實(shí)現(xiàn)快速放量，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)商業(yè)價(jià)值最大化。2020年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，恒瑞擁有17000多名的銷售團(tuán)隊(duì)，未來(lái)CS1002上市，在恒瑞的帶動(dòng)下，也有望快速放量。

　　此外，為推進(jìn)產(chǎn)品分銷，公司還與國(guó)藥控股簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。就目前已上市的普吉華和泰吉華而言，擴(kuò)大了在中國(guó)大陸醫(yī)院和藥房的分銷范圍。還通過(guò)與中國(guó)上海自貿(mào)區(qū)臨港片區(qū)合作，四天內(nèi)完成通關(guān)及口岸檢查程序，縮減了通關(guān)時(shí)間提升了效率。與中國(guó)大陸三大綜合醫(yī)療服務(wù)平臺(tái)——上海鎂信、北京圓心、思派健康科技達(dá)成合作協(xié)議，提升產(chǎn)品分銷和患者負(fù)擔(dān)能力。

　　由此可見(jiàn)，在商業(yè)化方面，基石藥業(yè)早已做好相關(guān)準(zhǔn)備，為未來(lái)新產(chǎn)品的上市鋪平了道路，大大提升運(yùn)營(yíng)效率，為股東創(chuàng)造豐厚的回報(bào)。

　　綜合來(lái)看，在CDE新政的指導(dǎo)下，創(chuàng)新藥企的強(qiáng)強(qiáng)合作將是未來(lái)的趨勢(shì)，基石藥業(yè)作為biotech的新星，自然引的諸多知名大藥企的關(guān)注?，F(xiàn)如今，基石藥業(yè)的研發(fā)管線也已陸續(xù)落地，加上公司在商業(yè)化方面做的功課，公司業(yè)績(jī)的爆發(fā)性及持續(xù)性均有望得到保證。