想與國際接軌 國內(nèi)創(chuàng)新藥企還有一段路要走

　　上周末醫(yī)療板塊再次上演了一場大跳水，幅度依然令人心驚，但卻并不讓人意外。

　　畢竟，從7月初國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）發(fā)布“關(guān)于公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知”、強(qiáng)調(diào)腫瘤藥物的臨床療效至今，醫(yī)藥行業(yè)的沖擊波就沒停過。

　　本次龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥（600276）久違的跌停，也讓不少人質(zhì)疑起了國內(nèi)醫(yī)藥股的能力和價值。

　　但也就在最近，一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥用真金白銀的收入證明了自己。

　　日前，國內(nèi)上市生物醫(yī)藥公司榮昌生物公告稱，已與美國知名生物醫(yī)藥公司西雅圖基因（Seagen）達(dá)成合作，將其自主研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）維迪西妥單抗在除大中華區(qū)及亞洲（不含日本、新加坡）之外的全球其他國家的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)給后者。

　　榮昌生物公告

　　根據(jù)協(xié)議，西雅圖基因?qū)⑾驑s昌生物支付2億美元首付款，以及最高可達(dá)24億美元的里程碑付款；同時，該藥品后續(xù)在授權(quán)地區(qū)的銷售凈額亦需按比例（從高個位數(shù)到百分之十幾）付給榮昌生物分成。

　　也就是說，維迪西妥單抗這次的“出海價”，已經(jīng)值人民幣近170億元，還不算上銷售分成。這已經(jīng)破了此前天境生物自主研發(fā)的腫瘤藥海外授權(quán)價格的紀(jì)錄――首付款及里程碑付款最高可達(dá)19.4億美元。

　　值得注意的是，在全球來看，ADC藥物的研發(fā)都是十分火熱的賽道。目前，全球已有11款A(yù)DC藥物上市，維迪西妥單抗則是國內(nèi)首款也是唯一一款獲批的此類藥物，且剛剛上市兩月有余。

　　在安信醫(yī)藥首席分析師馬帥看來，這不僅是榮昌生物的一個重要里程碑事件，“對國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展也是一次積極肯定，將對未來整個國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)展起到積極的促進(jìn)作用”。

　　不過，一邊是PD從紅火到成資本大批棄兒的進(jìn)行式令人觸目驚心，以后獲批都難上加難；另一邊，同樣是做腫瘤藥，國產(chǎn)ADC卻能墻內(nèi)外一齊香。

　　也正因如此，到底什么樣的新藥才是國內(nèi)、乃至全球市場所需要的，這值得探討。

　　剛上市兩個月的藥，憑啥值170億？

　　ADC藥物指的是以單克隆抗體作為載體，將小分子細(xì)胞毒素藥物通過化學(xué)鏈接（連接子）裝載到抗體上。

　　如此一來，抗體部分可以與腫瘤細(xì)胞特異性抗原精準(zhǔn)結(jié)合，細(xì)胞毒素就能被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后釋放，精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞，這就很有精準(zhǔn)制導(dǎo)那味兒了。

　　維迪西妥單抗結(jié)構(gòu)圖。圖/榮昌生物招股書

　　也正因如此，ADC藥物相比于傳統(tǒng)化療更能避免誤傷健康細(xì)胞，安全性更好；相比于單獨(dú)使用單抗，療效更好。

　　說起來簡單，但ADC藥物的研發(fā)實(shí)際上困難重重。譬如這個連接子的設(shè)計就是一大難點(diǎn)。

　　“首先，連接子既要穩(wěn)定，保證連接子在血液中無法被分解，否則毒素就會釋放出來殺死健康細(xì)胞；又要不穩(wěn)定，當(dāng)ADC進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，連接子要能正常分解，從而殺死腫瘤細(xì)胞?！?/p>

　　“第二個條件是，要保證每個單克隆抗體連接的毒素分子一樣多，否則會對患者產(chǎn)生較大的副作用，又或者是沒有效果”，ADC藥物CDMO（藥物研發(fā)生產(chǎn)外包）企業(yè)藥明合聯(lián)CEO李錦才告訴中國新聞周刊。

　　在全球已有10款A(yù)DC藥物獲批的節(jié)點(diǎn)上，今年6月9日維迪西妥單抗獲批打破了國內(nèi)該領(lǐng)域藥物為零的局面。

　　不過從一代ADC（2000年）發(fā)展到現(xiàn)在的三代，其實(shí)很多技術(shù)難題已經(jīng)得到突破。按時間線來看，維迪西妥單抗還是比第一款真正意義上獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的ADC藥物本妥昔單抗（Adcetris）來晚了10年。

　　另一邊，本次引入授權(quán)的西雅圖基因又算得上ADC藥物領(lǐng)域的領(lǐng)軍者。

　　據(jù)馬帥介紹，西雅圖基因整個產(chǎn)品管線中已有靶向多個靶點(diǎn)、針對多種癌種（淋巴瘤、膀胱癌、乳腺癌等）的多款A(yù)DC藥物。藥融云數(shù)據(jù)顯示，在此之前，西雅圖基因自研或與其他公司合作的ADC藥物已有35個。

　　這讓人很難不好奇，這款剛上市兩個月的國產(chǎn)藥，到底憑什么被行業(yè)前輩花了近170億元買下授權(quán)。作為參考，2020年全年西雅圖基因的營收也不過22億美元（約合人民幣143億元）。

　　在馬帥看來，西雅圖基因之所以看中維迪西妥單抗，一方面是因?yàn)槠渥陨淼腁DC研發(fā)管線中其實(shí)缺乏適應(yīng)癥范圍較廣的靶點(diǎn)，而該藥針對的HER2就是一個不錯的大靶點(diǎn)，在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中可以表達(dá)，對其自身的靶點(diǎn)布局是個很好的補(bǔ)充。

　　要知道，在HER2靶點(diǎn)上，跨國藥企羅氏以及阿斯利康/第一三共的兩款A(yù)DC藥物都有不錯的錢景：前者2021年預(yù)計銷售額將超過20億美元，后者則被預(yù)計到2030年可以賣出57億美元。

　　另一方面，維迪西妥單抗的尿路上皮癌等潛力還可以作為西雅圖基因已經(jīng)上市的恩諾單抗 （Enfortumab vedotin-ejfv）的補(bǔ)充，進(jìn)一步鞏固其在細(xì)分癌種上的優(yōu)勢。

　　且據(jù)外媒報道，維迪西妥單抗所使用的抗體成分迪西妥單抗（disitamab）是一款新藥，與此前HER2領(lǐng)域已獲批的藥物所用的不同，這也是西雅圖基因青睞該藥的原因之一。

　　落在維迪西妥單抗臨床Ⅱ期數(shù)據(jù)上便是，對于127名曾接受過二線化療治療的HER2中高表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，其客觀緩解率（腫瘤縮小達(dá)到一定量，并且保持一定時間的病人的比例）為24.4%，總生存期中位數(shù)為7.6個月，患者生存狀況幾乎與二線治療療效相當(dāng)。

　　同時，此次交易前，維迪西妥單抗在國外已進(jìn)行了布局，譬如獲得美國FDA胃癌孤兒藥資格認(rèn)證、拿到在美國的尿路上皮癌Ⅱ期臨床許可。

　　由此可見，技術(shù)、前景、臨床數(shù)據(jù)及認(rèn)證，都讓榮昌生物將維迪西妥單抗賣出了相當(dāng)不錯的價錢。

　　國產(chǎn)新藥的出海之路從此坦途？

　　近年來，授權(quán)海外（License out）的國產(chǎn)創(chuàng)新藥日益增多。

　　國海證券研報顯示，國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)數(shù)量逐年增多，已從2016年的4項增加至2020年的24項。

　　國產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)數(shù)量。圖/國海證券研報

　　在現(xiàn)階段，這樣的出海對中國醫(yī)藥企業(yè)來說，當(dāng)然是件好事。

　　一方面，這意味著經(jīng)濟(jì)收益。以榮昌生物為例，根據(jù)其招股書及2020年年報，自2018~2020年，公司年虧損分別為2.7億元、4.30億元、6.98億元，海外授權(quán)的費(fèi)用再加上今年兩款新藥上市后的銷售額，讓這家公司的扭虧為盈有了希望。

　　另一方面，早期醫(yī)藥企業(yè)資金有限，研發(fā)投入又隨著管線及適應(yīng)癥的拓展不斷加大，如果依靠自身能力推進(jìn)全球多中心臨床試驗(yàn)及上市后的銷售團(tuán)隊建設(shè)，壓力可見一斑；而若能借助已有成熟經(jīng)驗(yàn)的跨國藥企操作，商業(yè)化的進(jìn)程顯然可以更快，還可以依靠收入緩解后續(xù)研發(fā)、銷售的資金壓力。

　　正如本次與榮昌生物合作的西雅圖基因CEO Clay Siegall在一份聲明中所說：“這項合作利用西雅圖基因在ADC開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化方面的專業(yè)知識，以最大限度地發(fā)揮維迪西妥單抗的潛力。”

　　另外，榮昌生物CEO兼CSO房健民公開表示，“與西雅圖基因的合作是我們開始從國內(nèi)公司到全球生物制藥公司轉(zhuǎn)型的重要里程碑”。

　　海外授權(quán)合作的增加亦對中國整個創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展有積極的意義。

　　“與海外大藥企的授權(quán)合作是對國內(nèi)創(chuàng)新藥企創(chuàng)新能力的肯定，可以增加市場對企業(yè)研發(fā)能力的認(rèn)可”，馬帥告訴中國新聞周刊，“在這一合作的激發(fā)下，未來合作授權(quán)的案例應(yīng)該會繼續(xù)逐年增多”。

　　同時馬帥還認(rèn)為，此次榮昌生物ADC的海外授權(quán)金額創(chuàng)造了中國單藥授權(quán)價紀(jì)錄，對以后國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的合作授權(quán)金額規(guī)模提升有很好的帶動作用，預(yù)計未來中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的授權(quán)交易金額還會不斷攀升。

　　但利好歸利好，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，或者說本土醫(yī)藥企業(yè)的全球化會就此一片坦途嗎？

　　答案顯然是否定的。

　　CDE副主任王濤曾在第三屆同寫意大會上表示，當(dāng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥與國際接軌的確還有一定距離。譬如一個常見慢病的藥在國外上市前可能要做二三十個臨床研究，但國內(nèi)創(chuàng)新藥會做1~2個Ⅰ期、1個Ⅱ期、1個Ⅲ期，臨床試驗(yàn)數(shù)量上就有差異。

　　不僅如此，國內(nèi)藥企在同一技術(shù)、同一靶點(diǎn)上的同質(zhì)化競爭十分激烈。據(jù)上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)在前述會議上介紹，眼下聲稱有PD和PD-L1的藥企有將近180多家。

　　“有的（給化合物）改個結(jié)構(gòu)、改個劑型，就說自己是創(chuàng)新，療效也沒提高”，從臨床價值來看，李進(jìn)對國內(nèi)藥企如此扎堆“創(chuàng)新”的現(xiàn)狀十分痛心。

　　這樣的Fast Follow（快速跟進(jìn)）或者me-better（仿制創(chuàng)新）放到全球舞臺上，跟其他國家，尤其是美國的First-in-Class（首創(chuàng)新藥）該如何競技呢？若收了全球化的企圖心，安安穩(wěn)穩(wěn)做國內(nèi)市場，隨著集采范圍和力度的增加，一個賽道最終又能容得下幾名玩家呢？

　　也正因如此，李進(jìn)對藥企發(fā)出呼吁：“希望企業(yè)更重視先進(jìn)性，考慮自己是不是做到人無我有。”