本文選自“新浪醫(yī)藥”，原標(biāo)題《中國(guó)CAR-T研發(fā)公司及進(jìn)展一覽》。

　　FDA在腫瘤藥物資訊委員會(huì)上以10:0的結(jié)果一致通過(guò)諾華CAR-T療法CTL019的消息已經(jīng)瘋狂傳播開(kāi)來(lái)，作為首例CAR-T療法，距離最終獲批上市僅一步之遙。

　　CAR-T，全稱(chēng)是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，基本原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞，其中嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件，賦予T細(xì)胞HLA非依賴(lài)的方式識(shí)別腫瘤抗原的能力，這使得經(jīng)過(guò)CAR改造的T細(xì)胞相較于天然T細(xì)胞表面受體TCR能夠識(shí)別更廣泛的目標(biāo)。CAR的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)中包括一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigen， TAA)結(jié)合區(qū)(通常來(lái)源于單克隆抗體抗原結(jié)合區(qū)域的scFV段)，一個(gè)胞外鉸鏈區(qū)，一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)。目標(biāo)抗原的選擇對(duì)于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細(xì)胞自身的安全性來(lái)講都是關(guān)鍵的決定因素。

　　作為全球第一個(gè)接受CAR-T治療的兒童患者，Emily Whitehead是非常幸運(yùn)的，醫(yī)生觀察到癌癥完全消失，重獲健康讓她的未來(lái)充滿(mǎn)了希望。

　　諾華在付出了大量科研成本之后得到了可喜的結(jié)果，未來(lái)該療法上市也充滿(mǎn)了希望。

　　而其他尚在研發(fā)CAR-T的企業(yè)也看到了希望，F(xiàn)DA委員會(huì)給出的決議不但肯定了諾華的CAR-T，也是對(duì)CAR-T療法的認(rèn)可，該療法的實(shí)際應(yīng)用將在腫瘤領(lǐng)域掀起一場(chǎng)革命，而其中所涉及的市場(chǎng)份額可想而知。

　　今天，我就為大家盤(pán)點(diǎn)一下國(guó)內(nèi)尚在研發(fā)CAR-T的企業(yè)，看看CAR-T技術(shù)哪家強(qiáng)。

　　全球范圍來(lái)看，CAR-T的確吸引了許多公司的關(guān)注，包括諾華、Juno、Kite、Bluebird、Cellectis等。最近新基、輝瑞也加入了這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

　　國(guó)內(nèi)范圍來(lái)看，CAR-T的研究速度也不容小覷，中國(guó)的CAR-T臨床研究數(shù)量已然與美國(guó)并駕齊驅(qū)，成為世界第一梯隊(duì)，在Clinical Trials.gov網(wǎng)站以“Chimeric receptor”檢索顯示，國(guó)內(nèi)處在臨床階段的CAR-T研究數(shù)量超過(guò)90例，僅次于美國(guó)。去年4月，JUNO與藥明康德聯(lián)合成立上海藥明巨諾生物科技有限公司，雙方將結(jié)合Juno的CAR-T技術(shù)和T細(xì)胞受體技術(shù)，以及藥明康德本土經(jīng)驗(yàn)，打造中國(guó)領(lǐng)先的細(xì)胞療法公司，為血液腫瘤和實(shí)體腫瘤病人開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的細(xì)胞免疫療法。此外，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥在2015與深圳源正細(xì)胞合作成立恒瑞源正生物科技有限公司，開(kāi)始發(fā)力免疫療法。

　　復(fù)星醫(yī)藥

　　2017年1月11日，復(fù)星醫(yī)藥(02196)宣布，通過(guò)旗下全資子公司成立中外合營(yíng)企業(yè)，擬在中國(guó)引進(jìn)Kite Pharma公司的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，為淋巴癌患者帶來(lái)全球領(lǐng)先的治療手段。T細(xì)胞免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域處于前沿，Kite Pharma目前領(lǐng)跑于全球腫瘤T細(xì)胞治療研發(fā)領(lǐng)域。其主打產(chǎn)品KTE-C19是一種研究中的嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞淋巴瘤及白血病，目前尚處于研發(fā)臨床階段。該產(chǎn)品也是本次合作擬引進(jìn)的首個(gè)產(chǎn)品。

　　除了中國(guó)市場(chǎng)，復(fù)星醫(yī)藥還與日本第一三共實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)略合作，雙方將共同致力于KTE-C19產(chǎn)品在日本的研發(fā)、商業(yè)化，以革新日本癌癥患者治療方式。

　　西比曼生物科技(上海)有限公司

　　西比曼在2015年2月與中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)及其生命科學(xué)院分子免疫學(xué)研究室韓為東教授合作4項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品，并合作進(jìn)行難治性惡性血液腫瘤和惡性實(shí)體瘤的臨床研究。

　　其CAR-T產(chǎn)品管線(xiàn)

　　博生吉

　　2015年11月，博生吉注冊(cè)了兩項(xiàng)CAR-T研究，分別與武警浙江總隊(duì)醫(yī)院(招募20人)以及武警安徽總隊(duì)醫(yī)院(招募10人)合作。針對(duì)實(shí)體瘤MUC1靶點(diǎn)，適應(yīng)癥包括肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和三陰性乳腺癌等。

　　博生吉已成功構(gòu)建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多個(gè)靶點(diǎn)的CAR，前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞均有良好的殺傷作用，在前期研發(fā)成果的基礎(chǔ)上博生吉研發(fā)團(tuán)隊(duì)正在積極構(gòu)建更多針對(duì)臨床常見(jiàn)惡性腫瘤的CAR，并早在2015年就開(kāi)始積極展開(kāi)申報(bào)工作。該公司還得到了安科生物的資金支持，2015年年底，安科生物發(fā)布公告稱(chēng)，公司擬投資人民幣2000萬(wàn)元增資博生吉，增資完成后，安科生物將成為博生吉的股東，持有博生吉15%的股份。

　　中源協(xié)和

　　2016年4月，中源協(xié)和出資5800萬(wàn)購(gòu)買(mǎi)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)擁有的兩項(xiàng)CAR-T專(zhuān)有技術(shù)及依托于該技術(shù)申請(qǐng)的相關(guān)專(zhuān)利。通過(guò)收購(gòu)免疫細(xì)胞領(lǐng)域?qū)Ｓ屑夹g(shù)，中源協(xié)和將擁有獨(dú)特的免疫細(xì)胞制備核心技術(shù)，并與血研所合作進(jìn)行技術(shù)推廣和臨床申報(bào)，使公司免疫細(xì)胞技術(shù)實(shí)力進(jìn)一步增強(qiáng)。

　　中源協(xié)和所購(gòu)買(mǎi)的專(zhuān)利具有獨(dú)特的核心技術(shù)，擁有抗CD19、抗CD33單鏈抗體序列技術(shù)，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了不同序列結(jié)構(gòu)的一代、二代和三代的CAR，且技術(shù)具有延展性。技術(shù)產(chǎn)品除可應(yīng)用于白血病患者的治療，還可用于其他惡性血液腫瘤的治療，如淋巴瘤等。

　　愛(ài)康得

　　愛(ài)康得一家坐落于蘇州的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)公司，目前已成功構(gòu)建針對(duì)多種抗原的有功能效應(yīng)的各類(lèi)CAR-T細(xì)胞超過(guò)50種之多，具體流程為選取靶點(diǎn)，獲取seFv， 構(gòu)建CAR-T，體外驗(yàn)證，體內(nèi)驗(yàn)證。

　　該公司還首次在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)人源化CD19 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。此次，人源化CAR-T臨床試驗(yàn)的成功一定程度上推動(dòng)國(guó)內(nèi)人源化CAR-T治療的步伐，之后隨著該技術(shù)的推廣將進(jìn)一步造福廣大血液腫瘤患者。

　　波睿達(dá)生物

　　波睿達(dá)生物成立于2014年9月，是由武漢科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)張同存教授領(lǐng)銜創(chuàng)建的科技創(chuàng)新型企業(yè)，致力于嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)技術(shù)的臨床應(yīng)用，目前已擁有CD19、CD20、 CD22、 CD30、CD33等多項(xiàng)自主研發(fā)的CAR-T免疫細(xì)胞治療技術(shù)，在CAR基因工程載體制備、病毒包裝、CAR-T制備、臨床應(yīng)用等方面有完整工藝和流程，并已成功開(kāi)展臨床應(yīng)用，且該公司在2014年9月成功獲得2000萬(wàn)投資。

　　通過(guò)與蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院等進(jìn)行臨床治療研究，公司建立了完整的CAR-T技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研發(fā)平臺(tái)，積極進(jìn)行的下一代CAR-T技術(shù)研究開(kāi)發(fā)，包括新特異靶點(diǎn)的CAR-T(如CD123、BCMA、TIM3等)，免疫增強(qiáng)型CAR-T，可調(diào)控型CAR-T等;同時(shí)，公司還致力于免疫細(xì)胞對(duì)其它疾病的治療研究，如I型糖尿病、強(qiáng)直性脊柱炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、紅斑狼瘡等。

　　科濟(jì)生物醫(yī)藥

　　科濟(jì)生物成立于2014年10月30日，主要進(jìn)行對(duì)CAR-T細(xì)胞免疫治療的研究，公司目前擁有大量在研項(xiàng)目，且大部分已處于臨床Ⅰ期階段，其中包括全世界第一個(gè)針對(duì)肝細(xì)胞肝癌(HCC)以及針對(duì)多形性腦膠質(zhì)瘤(GBM)臨床研究，下表總結(jié)了公司在研CAR-T項(xiàng)目。

　　上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技

　　該公司坐落于被譽(yù)為“中國(guó)硅谷“的上海張江高科技園區(qū)，主要研究方向包括CAR-T細(xì)胞治療項(xiàng)目，新型DC疫苗治療項(xiàng)目，干細(xì)胞基因改造iNKT細(xì)胞治療項(xiàng)目，CAR-NK細(xì)胞治療項(xiàng)目。其中CAR-T有大量的處于臨床前和臨床Ⅰ期的項(xiàng)目。

　　早在2016年2月，恒潤(rùn)達(dá)生在ClinicalTrial上就成功注冊(cè)3個(gè)CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)。NCT02685670試驗(yàn)已在國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基地入組復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞白血病患者共15例，11例回輸患者均達(dá)到完全緩解。NCT03652910試驗(yàn)也已在國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基地入組復(fù)發(fā)難治性B淋巴瘤患者10例，完成回輸?shù)幕颊?例。

　　吉?jiǎng)P基因

　　上海吉?jiǎng)P基因化學(xué)技術(shù)有限公司成立于2002年，主要研究領(lǐng)域包括分子診斷，腫瘤免疫治療，治療癌癥藥物的開(kāi)發(fā)。

　　其CAR-T治療研發(fā)管線(xiàn)包含了許多項(xiàng)目，并且在治療白血病方面，通過(guò)與第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院血液科合作共同進(jìn)行臨床研究，已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全緩解(CR)，2例癥狀穩(wěn)定(SD)，至今無(wú)一例病人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。

　　斯丹賽

　　2009年，斯丹賽生物技術(shù)有限公司成立于上海浦東新區(qū)張江高科技園區(qū)，是主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)的新技術(shù)、新材料和新產(chǎn)品研發(fā)的高科技企業(yè)。在2012年7月開(kāi)始著手研究CAR-T，2015年首例臨床試驗(yàn)成功，2017年1月第一例淋巴瘤CAR-T臨床試驗(yàn)成功。目前該公司也有大量在研產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2020年可以在美國(guó)獲批臨床試驗(yàn)。

　　考慮到目前還沒(méi)有一款CAR-T藥物正式上市，一切結(jié)論也都為時(shí)過(guò)早，但是，大家都愿意看到人類(lèi)在與腫瘤的戰(zhàn)斗中能夠多一件有力的武器。（編輯：姜禹）