綠葉制藥(02186)集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的抗抑郁首創(chuàng)1類新藥——鹽酸安舒法辛緩釋片(LY03005)在中國(guó)的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。

　　III期臨床結(jié)果證實(shí)，LY03005安全有效，可全面改善抑郁癥狀，尤其體現(xiàn)在緩解快感缺失、改善認(rèn)知功能和不影響性功能方面，具有三重再攝取抑制劑的特征。

　　LY03005是目前全球唯一一個(gè)從藥物作用機(jī)制到臨床效果均被證實(shí)的具有5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再攝取抑制劑(SNDRIs)，為同類首創(chuàng)產(chǎn)品(First-in-class)。

　　2021年，綠葉制藥喜訊頻傳，多款新藥相繼上市，如用于治療精神分裂癥的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)、用于治療阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑(金斯明)，均將成為未來(lái)的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。疊加其微球技術(shù)平臺(tái)成熟，產(chǎn)品有望加速步入收獲期，市盈率遠(yuǎn)低于A股創(chuàng)新藥企的綠葉制藥正逐漸走出“價(jià)值洼地”。

　　“First-in-class”重磅新藥有望問(wèn)世

　　作為最常見(jiàn)的精神疾病之一，抑郁癥已困擾全球患者約3.5億人。該疾病具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，中國(guó)抑郁癥的病患率達(dá)到2.1%。2020年，抗抑郁藥在中國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到63.1億元。

　　目前，全球有數(shù)十種抗抑郁藥物在研，卻鮮有一線抗抑郁藥物獲批上市，最近一個(gè)在美國(guó)FDA獲批的一線抗抑郁新藥要追溯至2013年(2019年上市的Spravato僅被批準(zhǔn)用于末線難治性/抵抗性抑郁)。LY03005有望打破8年的一線治療藥物上市空白。

　　LY03005的中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，驗(yàn)證LY03005治療抑郁癥的有效性和安全性。試驗(yàn)共納入558例符合DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)的中國(guó)成人抑郁癥患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)接受LY03005 80 mg、160 mg或安慰劑為期 8 周的雙盲治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與服用安慰劑的患者相比，每日口服一次80mg和160mg LY03005的患者，其主要終點(diǎn)蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)總分，次要終點(diǎn)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAM-D17)、臨床總體印象量表(CGI)、漢密爾頓焦慮量表(HAM-A)、HAM-D17焦慮/軀體化因子、HAM-D17認(rèn)知障礙因子、HAM-D17阻滯因子、MADRS快感缺失因子分及席漢殘疾量表(SDS)總分的改善均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且耐受性和安全性良好，亞利桑那性體驗(yàn)量表(ASEX)評(píng)分亦顯示未引發(fā)患者性功能障礙。

　　回溯抗抑郁藥的發(fā)展歷史，第一代攝取抑制類抗抑郁藥是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，用藥后可很大程度改善抑郁狀態(tài)，但無(wú)法改善患者行動(dòng)遲緩的狀態(tài)、也會(huì)導(dǎo)致體重增加。后來(lái)第二代攝取抑制類藥物5-HT/NE選擇性雙重再攝取抑制劑(SNRIs)問(wèn)世，使患者的行動(dòng)遲緩問(wèn)題和體重增加現(xiàn)象得到改善；這兩類藥物是目前針對(duì)抑郁治療的主要治療藥物，但是仍然存在未滿足臨床治療的缺陷，例如，起效緩慢、無(wú)法改善患者的快感缺失(獎(jiǎng)勵(lì)驅(qū)動(dòng))和認(rèn)知能力，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者的性功能障礙，等。

　　LY03005作為一個(gè)5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑(SNDRIs or TRIs)，最顯著的特征就是增加了DA的再攝取抑制，與之相關(guān)的獎(jiǎng)賞機(jī)制有助于改善患者的快感缺失現(xiàn)象，激活大腦皮層的BDNF(腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子)可改善患者認(rèn)知能力，激活下丘腦-性腺軸有助于改善患者性功能。

　　但是SNDRIs的研發(fā)并非易事。此前曾有十幾款SNDRIs處于臨床研究階段，但均以失敗告終，究其原因，可能因?yàn)镾NDRIs的多巴胺攝取抑制容易給患者帶來(lái)心血管、胃腸道不良反應(yīng)；為了控制不良反應(yīng)問(wèn)題，必須降低劑量，但卻影響了有效性。

　　LY03005采取了獨(dú)特的“軟藥”設(shè)計(jì)， LY03005是一個(gè)SNDRIs，代謝產(chǎn)物是一個(gè)SNRIs，二者在腦內(nèi)以類似的濃度發(fā)揮作用的同時(shí)，分布在外周的LY03005能夠快速代謝，代謝產(chǎn)物也能夠迅速發(fā)生II相代謝而消除，從而降低潛在的心血管和胃腸道等不良反應(yīng)，這可能是LY03005獲得III期臨床成功的關(guān)鍵所在。

　　目前，LY03005在中國(guó)III期臨床已達(dá)預(yù)設(shè)終點(diǎn)，下一步就是申報(bào)NDA；其在美國(guó)也已進(jìn)入NDA階段；在日本完成I期臨床；有望成為抗抑郁治療領(lǐng)域的首創(chuàng)1類新藥。

　　創(chuàng)新能力不容小覷，產(chǎn)品步入收獲期

　　不僅LY03005臨床數(shù)據(jù)良好，綠葉制藥從2021年年初開始，新品上市不斷。

　　今年1月，其用于治療精神分裂癥的注射用利培酮微球Ⅱ(瑞欣妥)在中國(guó)獲得上市批準(zhǔn)，該產(chǎn)品是中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新微球制劑；同月，用于治療阿爾茨海默病的利斯的明透皮貼劑(金斯明)也正式面向全國(guó)近50個(gè)城市的醫(yī)院和藥房供應(yīng)。

　　除了已上市的兩大產(chǎn)品，綠葉制藥還有4個(gè)項(xiàng)目處于上市申請(qǐng)階段、12個(gè)項(xiàng)目處于III期/關(guān)鍵性試驗(yàn)，15個(gè)項(xiàng)目處于臨床I或II期，并儲(chǔ)備10余個(gè)臨床前的創(chuàng)新項(xiàng)目。

　　從更廣的維度看，新品接連問(wèn)世背后，驗(yàn)證了綠葉制藥的平臺(tái)創(chuàng)新能力。

　　以其微球技術(shù)平臺(tái)為例，該平臺(tái)已成功開發(fā)出瑞欣妥這一重磅產(chǎn)品，過(guò)去，微球的關(guān)鍵技術(shù)掌握在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家手中，國(guó)內(nèi)釋藥技術(shù)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力低下。其中，產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域中試的技術(shù)設(shè)備達(dá)不到要求是國(guó)內(nèi)制備長(zhǎng)效微球制劑面臨的主要問(wèn)題。

　　瑞欣妥的上市意味著綠葉的微球平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了“從0到1”的突破，也意味著未來(lái)從“從1到N”的實(shí)踐有望大大提速，公司管理層曾透露表示，未來(lái)該微球平臺(tái)有望實(shí)現(xiàn)多個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)上市。

　　市盈率僅12倍，身處“價(jià)值洼地”

　　同時(shí)，綠葉制藥深耕的領(lǐng)域也十分清晰——腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這一治療領(lǐng)域被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是繼腫瘤之后的下一個(gè)爆發(fā)點(diǎn)。與腫瘤領(lǐng)域一樣，隨著生活水平的改善，中樞神經(jīng)領(lǐng)域存在巨大市場(chǎng)潛力，患者的臨床需求亟待滿足。

　　中商產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)藥的銷售收入由2015年的1440億元增至2019年的2043億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為9.1%，預(yù)期2020年至2024年將以4.6%的年復(fù)合增長(zhǎng)率進(jìn)一步增長(zhǎng)，2024年達(dá)到2509億元。

　　長(zhǎng)期布局精神、神經(jīng)疾病領(lǐng)域的綠葉，隨著一個(gè)個(gè)新藥的逐漸落地，基本面發(fā)生明顯變化。然而，不同于A股創(chuàng)新藥企動(dòng)輒上百倍的市盈率，綠葉制藥目前仍處于“價(jià)值洼地”，截至3月31日，其市盈率(TTM)僅12.56倍。

　　或許是看到了綠葉制藥價(jià)值與價(jià)格的背離，專注于生物醫(yī)藥長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)性投資的頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)高瓴資本選擇在今年以溢價(jià)定增的形式戰(zhàn)略投資綠葉制藥，這一動(dòng)作背后，大抵是基于對(duì)綠葉制藥未來(lái)預(yù)期的看好，在抱團(tuán)股進(jìn)行深度回調(diào)的當(dāng)下，像綠葉制藥這樣預(yù)期向好的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)有望被重新定價(jià)，估值還有很大提升空間。

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