在過去兩三年里，國內(nèi)創(chuàng)新藥除了license in國外產(chǎn)品以外，也在積極做license out。在諸多l(xiāng)icense out案例中，康方生物-B(09926)以50億美金的交易金額刷新中國藥企向海外授權藥物的交易記錄。

　　50億美元BD交易，Summit背后的頂級投資人力挺

　　了解到，12月6日，康方生物發(fā)布公告稱，公司第二款潛在全球FIC雙抗產(chǎn)品依沃西(PD-1/VEGF雙特異性抗體)license out，康方生物將授予Summit Therapeutics((SMMT.US))于美國、加拿大、歐洲和日本的開發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品的獨家許可權，并保留依沃西除以上地區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權利，包括中國。同時，公司在SUMMIT的協(xié)議許可地區(qū)擁有該產(chǎn)品的聯(lián)名品牌權益。

　　根據(jù)協(xié)議，公司本次將通過海外授權獲得最高50億美金的交易金額，其中首付款高達5億美金。另外在分成方面，康方生物將獲得凈銷售低雙位數(shù)分成，并且康方董事長兼CEO夏瑜博士將任Summit董事會成員。

　　值得一提的是，該筆交易額已刷新了【百濟神州(688235)、股吧】TIGIT授權給諾華的29億美金的記錄，受此消息的影響，康方生物股價大幅高開，盤中一度漲超30%，截至12月7日收盤，公司股價漲18.78%。

　　與此前中國藥企大都向國際制藥巨頭授權藥物說不同的是，康方生物本次license out的對象Summit總市值僅僅4.65億美金。據(jù)獲悉，目前Summit不僅沒有處于商業(yè)化銷售階段的藥物，甚至沒有一個處于臨床試驗階段的管線，所有的管線都處于臨床前甚至藥物研發(fā)階段。

　　因此這公司收入幾乎為0，并且由于研發(fā)開支，前三季度公司凈利潤虧損2138.5萬美元，賬上現(xiàn)金約1.22億美金。

　　從以上信息來看，Summit公司怎么都不像有能力完成此次和康方的50億美元BD交易。

　　雖然Summit表面拿不出這么多錢，但是公司在公告中表示將向普通股股東配股，若配股被完全認購，公司將獲得5億美元，恰好付清康方生物的首付款。

　　值得注意的是，Summit的大股東Robert W.Duggan是一個醫(yī)藥投資大拿，為世人所熟知的案例為Pharmacyclics和BTK。據(jù)悉，1997年到2003年，Duggan在一家叫做Computer Motion的公司擔任CEO，Computer Motion公司后來和一家叫做Intuitive Surgical的公司合并，也就是制造達芬奇手術機器人(300024)的那家公司Intuitive Surgical。

　　不僅如此，2008年到2015年，Duggan正是Pharmacyclics公司的董事會主席、CEO和最大的投資者，2014年伊布替尼上市，2015年Pharmacyclics以210億美金賣給了艾伯維。

　　伊布替尼和達芬奇手術機器人這兩款超級明星產(chǎn)品亦為Duggan帶來巨額的財富。

　　2019年，Duggan加入Summit，持續(xù)為該公司投資很多錢，雖然Summit成立于2003年，但是只有抗生素的藥出來，商業(yè)上有欠缺，因此一直沒有明確的方向，如今Summit超大額引進康方的雙抗，不難看出，Duggan博士看好接下來的雙抗市場。

　　此次交易的依沃西(AK112)是康方生物自主研發(fā)、也是全球行業(yè)內(nèi)首個進入III期臨床研究的PD-1/VEGF雙特異性抗體，可阻斷PD-1與PD-l1和PD-L2的結合，并同時阻斷VEGF與VEGF受體的結合。

　　推出國內(nèi)首款雙抗，競爭壓力猶存

　　此前在諸如腎癌、非小細胞肺癌、肝癌等多種腫瘤中，PD-1/PD-L1與VEGF單靶點藥物的聯(lián)用已被證實均有不俗療效，因此PD-1/VEGF雙抗也有望成為下一代免疫療法?？捣缴镆验_展兩項關于依沃西單抗的III期臨床研究，包括：1)一項在一線非小細胞肺癌中對照帕博利珠單抗的頭對頭臨床研究;2)克服非小細胞肺癌患者EGFR-TKI耐藥的臨床研究。此外，CDE還授予了依沃西單抗3項突破性療法認定。

　　VEGF是實體瘤抗血管生成的核心靶點，而PD-1/PD-L1則通過激活腫瘤組織內(nèi)的免疫細胞以殺傷腫瘤。依據(jù)Rienk Offringa等發(fā)表的綜述，目前已有大量研究證明兩者在抗腫瘤中的協(xié)同作用：

　　1)腫瘤微環(huán)境中，VEGF過表達促進Treg細胞招募，Treg細胞進而導致CD8+T細胞耗竭、以及M1樣TAM細胞極化為M2樣TAM，從而在腫瘤微環(huán)境中限制免疫活性。因此抗VEGF藥物通過降低微環(huán)境中的VEGF水平，對腫瘤免疫療法療效產(chǎn)生促進作用。

　　2)抗血管生成藥物可修復腫瘤內(nèi)部血管異常，使其他治療藥物以及免疫細胞更容易進入腫瘤組織生效，一定程度上擴大治療的時間窗口。

　　3)免疫療法亦可以藉由上調(diào)IFN-γ等的表達來降低VEGF表達水平。

　　4)M2樣TAM、Treg、MDSC等細胞除參與腫瘤免疫調(diào)節(jié)外，同樣也對血管生成有促進作用，免疫療法聯(lián)合抗血管生成可進一步延長抗VEGF療法的有效時間。

　　憑借著VEGF與免疫療法間的協(xié)同作用，近年VEGF與PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥的臨床試驗數(shù)目快速增長。依據(jù)Nature Reviews Drug Discovery綜述，2021年PD-1/PD-L1所有聯(lián)合療法臨床試驗的近四分之一為聯(lián)用抗VEGF/R藥物。

　　從產(chǎn)品來看，依沃西進展最快的適應癥為非小細胞肺癌。據(jù)弗若斯特沙利文，2021年中國肺癌新患者約81萬人，其中85%為非小細胞肺癌。EGFR突變是肺癌中最為常見的驅(qū)動基因突變類型，且中國患者群體中的突變頻率較歐美更高：中國約38.4%晚期非小細胞肺癌患者存在EGFR突變，遠高于美洲人群的24.2%與歐洲的14.1%。EGFR突變通常導致病人的預后更差，但攜帶此驅(qū)動基因突變的病人也對EGFR-TKI治療更為敏感。

　　而腫瘤免疫療法已成為非小細胞肺癌的支柱療法。2022年CSCO肺癌診療指南會推薦阿替利珠單抗與帕博利珠單抗單藥治療一線PD-L1陽性非小細胞肺癌，同時對PS功能狀態(tài)分數(shù)0-1分的病人，無論PD-L1表達狀態(tài)，均推薦含鉑雙藥化療聯(lián)用PD-1/PD-L1。因此，依沃西存在極大的市場空間。

　　不過由于PD-1/PD-L1抗體在非小細胞肺癌中的優(yōu)秀療效與龐大的患者群體，眾多藥企紛紛將PD-1/PD-L1抗體布局肺癌領域，進而導致該領域競爭激烈。目前國內(nèi)已有8款PD-1/PDL1抗體獲批治療一線非小細胞肺癌，此外還有20款候選藥物處于關鍵性臨床。

　　由于國內(nèi)藥企在PD-1/L1上出現(xiàn)扎堆的現(xiàn)象，導致在雙抗的靶點選擇和作用機制上也有明顯的扎堆情況產(chǎn)生。

　　去年11月，CDE發(fā)布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨慶研發(fā)指導原則》，在對照藥學/方案選擇上提出更高要求，限制大量重復甚至是me-worse的創(chuàng)新藥推向臨床，維護患者利益。在臨床門檻提高和市場格局變化下，低水平的重復創(chuàng)新將被逐步淘汰。

　　另外雖然康方生物已經(jīng)進入三期，但市場競爭激烈程度可見一斑，雖是雙抗市場，但其競爭壓力不亞于PD-1，PD-1的“悲劇”或再次重演。

　　再看康方的核心產(chǎn)品卡度尼利(AK104)，一款可同時靶向 PD-1 和 CTLA-4 的雙抗品種，2L/3L宮頸癌適應癥于2022年6月29日獲批上市，是首個上市的國產(chǎn)雙抗品種。后續(xù)適應癥，包括一線宮頸癌、一線胃腺癌/胃食管腺癌、早期階段肝細胞癌的新輔助治療等處于臨床三期。

　　由于雙抗具備相比聯(lián)合用藥，副作用更小，耐藥性也更好;能夠靶向過去不可成藥的靶點;與組合療法中單一抗體的藥物開發(fā)相比，雙抗可以降低開發(fā)成本、臨床試驗、法規(guī)審查的預算等優(yōu)勢，因此雙抗產(chǎn)品上市后快速增長。

　　2014年上市安進倍林妥莫上市，至2020年，其銷售額為3.79億美元，年復合增速達138%。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗上市，至2020年，其銷售額達到21.9億瑞士法郎(折合約23.35億美元)，年復合增長率達313%。

　　目前中國尚未有雙抗產(chǎn)品上市，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元，2024-2030年增速54.3%;單抗市場規(guī)模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。

　　并且在全球范圍內(nèi)，尚無PD-(L)1/CTLA-4 雙抗上市，共六款 PD-(L)1/CTLA-4 抗體正處于臨床階段。包括康方生物的AK104、康寧杰瑞的KN046、百利藥業(yè)的 SI-B003、MedImmune的 MEDI-5752、Xencor 的 XmAb-20717、MacroGenics 的 MGD-019。其中，AK104 進展居前，是全球首個上市的PD-1/CTLA-4抗體。

　　作為三線用藥，康方生物自然需要更多方的擴展商業(yè)銷售渠道。除了有正大天晴扎實的銷售渠道以及自建的500多名商業(yè)團隊外，為了進一步強化公司的商業(yè)渠道，今年以來，康方生物先后與多寧生物、湖南省腫瘤醫(yī)院、華潤醫(yī)藥以及廣州醫(yī)藥達成戰(zhàn)略協(xié)議。

　　憑借著國內(nèi)首款的優(yōu)勢，哪怕商業(yè)化并不突出的康方生物也能享受市場紅利，但等后續(xù)其他雙抗產(chǎn)品上市后，其市場較量也正開始。